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2026 ESMO | 重磅首发并同步登顶NEJM！Skoulidis教授LBA专场公布Krascendo 1研究：divarasib重塑经治KRAS G12C突变NSCLC治疗新格局

11月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年10月，2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里盛大召开。在大会最新突破性摘要（LBA）专场，美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心Ferdinandos Skoulidis教授向全球学者重磅进行了口头汇报，首度公布了新一代KRAS G12C抑制剂Divarasib对比一代抑制剂sotorasib或adagrasib，用于既往经治局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的Krascendo 1 Ⅲ期临床研究核心数据。令人振奋的是，与此同时，该项突破性研究成果同步在线发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）！

该研究是全球首个、也是目前唯一一项头对头比较二代与一代KRAS G12C抑制剂的全球性Ⅲ期试验。Skoulidis教授在报告中指出，Divarasib在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面均展现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且安全性表现良好

。这一登上NEJM的里程碑式成果标志着Divarasib有望改写治疗格局，成为既往经治晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的全新标准治疗方案。

研究背景与设计：直面一代抑制剂疗效瓶颈

KRAS G12C是NSCLC中最常见的KRAS突变类型，约见于12%~14%的非鳞状NSCLC。一代KRAS G12C抑制剂sotorasib与adagrasib已获美国FDA加速批准、欧洲EMA有条件批准，但疗效仍较为温和：Ⅲ期CodeBreaK 200研究中sotorasib对比多西他赛的中位PFS仅为5.6对4.5个月、中位OS为10.6对11.3个月；KRYSTAL-12研究中adagrasib对比多西他赛中位PFS为5.5对3.8个月，临床仍迫切需要更有效的疗法。

Divarasib是新一代口服KRAS G12C（OFF态）抑制剂，经工程化设计可与KRAS结合口袋深处形成sotorasib、adagrasib无法实现的双齿氢键；临床前其抗细胞增殖效价分别为sotorasib的12~100倍、adagrasib的6~20倍，细胞IC₅₀低至0.56 nM（sotorasib 7.1 nM、adagrasib 3.4 nM）。Ⅰ期GO42144研究中，Divarasib 400 mg单药已取得ORR 59.1%、中位PFS 15.3个月、中位DoR 14.0个月的亮眼数据。

Krascendo 1（NCT06497556）是一项全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究，共筛查502例、338例患者按1:1随机入组：Divarasib组167例（400 mg，每日一次），对照组171例（sotorasib 960 mg QD，n=156；或adagrasib 600 mg BID，n=15）。入组患者为KRAS G12C抑制剂初治、ECOG PS 0~1、既往接受1~3线系统性治疗（须含铂类化疗和PD-（L）1抑制剂）者，按CNS转移史、拟用对照药物及KEAP1突变状态分层。主要终点为BICR评估的PFS，关键次要终点包括OS、确认ORR和TTCD。本次数据截止日期为2026年5月19日，中位随访14.3个月，最短随访5.6个月。

图1 Krascendo 1研究设计

Krascendo 1核心数据揭晓：疗效实现全面跨越，安全性表现良好

PFS显著获益：中位PFS 9.8个月 vs 5.7个月，进展风险下降42%

疗效数据显示，Divarasib在PFS方面实现了跨越式提升。BICR评估的中位PFS达到9.8个月，而对照组仅为5.7个月，疾病进展或死亡风险显著降低42%（HR=0.58，95% CI：0.44~0.76，P<0.0001）；12个月PFS率分别为43.9%和24.0% 。研究者评估的PFS敏感性分析结果高度一致：中位PFS为11.1个月 vs 5.6个月（HR=0.57），12个月PFS率47.9%对27.4%。

亚组分析显示，PFS获益在各预设亚组中总体一致，包括KEAP1突变状态（检出者HR=0.56）、CNS转移史（有/无分别为HR=0.74/0.52）及不同PD-L1表达水平；其中基线伴肝转移患者获益尤为突出（HR=0.39）。

图2 Krascendo 1研究PFS数据

OS突破性延长：中位OS 17.7个月 vs 12.0个月，死亡风险下降44%

在OS方面，Divarasib同样展现出压倒性优势。Divarasib组中位OS高达17.7个月，对照组仅为12.0个月，绝对延长5.7个月，死亡风险显著降低44%（HR=0.56，95% CI：0.41~0.78，P=0.0005）；12个月OS率分别为67.1%和49.2% 。OS获益在各亚组中同样总体一致，无CNS转移史者（HR=0.50）、ECOG PS 0者（HR=0.48）及PD-L1≥50%者（HR=0.49）获益明显。

图3 Krascendo 1研究OS数据

深度缓解：ORR 58%对32%，缓解持续时间近乎翻倍

在肿瘤缓解方面，Divarasib展现了强大的肿瘤杀伤力。Divarasib组确认ORR高达58%，对照组为32%，校正后差异达25.8个百分点（95% CI：15.6~36.0）；两组CR率均为4%，PR率分别为54%和29%。中位DoR分别为11.9个月和6.9个月；两组至确认缓解时间相近（43.0天 vs 44.0天），而Divarasib组肿瘤最佳缩小幅度更深（中位-47.9% vs -27.1%），提示其起效同样迅速、缓解更深更持久。

图4 Krascendo 1研究肿瘤缓解数据

安全性良好：治疗时长翻倍，停药率反而减半

在斩获卓越疗效的同时，Divarasib的安全性特征同样令人瞩目。Divarasib组中位治疗时长达成11.3个月，是对照组（5.0个月）的两倍以上，而不良事件导致的治疗终止率反而更低。

与对照组相比，Divarasib组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更低（24.6% vs 34.5%），严重TRAE发生率近乎减半（7.8% vs 15.2%）；TRAE导致治疗终止仅4.8%，对照组为11.7%；两组均无5级TRAE发生。最常见TRAE为腹泻（66%）、恶心（53%）和呕吐（39%），且以1级为主；发生率≥10%的TRAE中无4级事件，肝毒性发生率低于对照组，Divarasib组未发生治疗相关QT间期延长或肺炎（对照组分别为2例和3例），整体安全性与KRAS G12C抑制剂已知类效应一致，未出现新的安全性信号。

图5 Krascendo 1研究安全性数据

未来布局：向一线与早期肺癌全面迈进

Divarasib的临床开发仍在加速：Krascendo 170研究队列A1/A2探索Divarasib联合帕博利珠单抗一线治疗，已报告确认ORR 72.9%、中位PFS 19.3个月；Ⅲ期Krascendo 2研究（NCT06793215）正在入组，头对头比较Divarasib联合帕博利珠单抗与免疫联合化疗；辅助治疗领域的Ⅲ期Krascendo 3研究（NCT07541170）亦在招募中，探索R0切除术后Divarasib单药的DFS获益。

专家结语：有望成为经治KRAS G12C突变NSCLC治疗新标准

Skoulidis教授在总结中强调，Krascendo 1研究达成了主要终点BICR评估PFS以及OS、ORR等关键次要终点，证实Divarasib相较一代KRAS G12C抑制剂带来具有统计学显著性和临床意义的全面改善，且安全性可管理、无新的安全性信号。其结论明确：Divarasib代表了既往经治晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者新的标准治疗。这不仅为临床医生提供了更强效的破局武器，也为全球KRAS G12C突变肺癌患者重新点燃了长生存的希望。

参考文献

Skoulidis F, et al. Krascendo 1: efficacy and safety of divarasib versus sotorasib or adagrasib in previously treated locally advanced or metastatic KRAS G12C-mutated NSCLC. ESMO Congress Madrid 2026, LBA5

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

11月10日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤内科

KRAS G12C是NSCLC中最常见的KRAS突变类型