作为全球肿瘤领域极具影响力的综合性学术盛会，2026年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2026）于当地时间10月23日-27日在西班牙马德里盛大召开。本次大会汇聚全球顶尖学者、临床研究者与医药创新力量，集中展示肿瘤诊疗领域的前沿突破。在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中，中枢神经系统（CNS）转移，尤其是脑膜转移，一直是临床管理的重要挑战。本次大会中，一项聚焦探索改善ALK阳性NSCLC脑转移患者预后的多中心前瞻性研究[1]备受瞩目。在此，【肿瘤资讯】特邀PEARL研究主要研究者广东省人民医院杨衿记教授及鲁畅博士，围绕设计初衷、主要发现及其对未来临床研究与个体化管理的启示展开解读。
立足临床痛点，解读PEARL研究设计初衷
杨衿记教授：临床研究根植于真实临床场景，源自临床亟待解决的现实问题。CROWN研究[2]已证实，相较于一代ALK-TKI，三代ALK-TKI洛拉替尼在客观缓解率（ORR）与生存获益方面展现出显著优势。但其入组人群以体力状态良好的患者为主，对症状性CNS转移及体力状态较差患者的直接证据相对有限，治疗早期分子动态变化及其与临床结局之间的关系也仍值得进一步探索。
由国内三家中心联合开展的PEARL研究，正是聚焦这类临床管理更具挑战性的人群，针对性地弥补了既往研究存在的局限。首先，研究纳入既往临床试验常排除的症状性CNS转移患者，覆盖脑实质转移与脑膜转移；其次，适度放宽入组标准，纳入体力状态更差的患者。这两点设计直面真实临床中大量患者所面临的诊疗困境。倘若本研究获得具有提示意义的结果，将为后续新药的临床试验设计提供重要参考，未来新药研究或将不再简单地剔除这类人群，这也是本研究重要的临床价值。第三，本研究同步开展生物标志物探索。ALK-TKI对多数ALK阳性患者有效，但疗效存在明显异质性：哪些患者初始治疗应答欠佳，哪些患者能够获得持久显著疗效？如何借助生物标志物的动态监测，挖掘其与患者获益之间的关联线索？PEARL研究对此亦进行了深入探索。
目前，PEARL研究已报告主要终点颅内ORR的初步结果，在两个队列中均观察到积极的疗效信号；生物标志物相关探索仍在持续推进，相关结果将陆续公布。本研究虽为Ⅱ期临床试验，样本量有限，但仍具备重要价值，有望为后续临床试验设计与真实世界临床诊疗提供参考与启示。
鲁畅博士：结合我的理解，ALK阳性NSCLC伴CNS转移患者当前主要存在三方面痛点。第一，ALK阳性患者发病群体整体偏年轻，具备较高的社会角色与家庭责任诉求，因此患者对治疗疗效与生活质量均有较高要求。第二，ALK阳性NSCLC具有较高的CNS转移风险，但既往临床试验入组人群存在选择偏倚，对这类高发CNS转移人群的代表性不足。第三，脑实质转移与脑膜转移尚缺乏可在临床试验中充分统一应用的标准化疗效评估体系。
PEARL研究正是针对上述三个问题开展探索。其一，研究纳入体力状态较差以及合并脑膜转移的患者；其二，针对脑实质转移队列与脑膜转移队列采用差异化疗效评价标准，以期更精准评估颅内治疗应答；其三，在治疗全程同步密切监测患者临床获益与不良事件，并对不良反应及时干预。
科学评估疗效体系，洛拉替尼显现强效颅内活性
杨衿记教授：疗效评估层面，PEARL研究除采用RECIST v1.1实体瘤评价标准外，还引入RANO-LM标准专门评估颅内病灶及脑膜转移病灶。研究结果显示，脑实质转移（BM）队列与脑膜转移（LM）队列分别取得85.3%（29/34）和85.7%（6/7）的确认颅内客观缓解率[1]，两个队列均观察到积极的颅内疗效信号。由此可见，无论是脑实质转移还是脑膜转移，依托这套复合评估体系得到的颅内客观缓解率均突破85%，结果一致性良好。
鲁畅博士：PEARL研究针对BM队列与LM队列，采用了差异化疗效评价标准的核心原因在于脑实质转移与脑膜转移的病灶形态特征存在显著差异。脑实质转移多为实性病灶，但部分病灶大小难以满足RECIST标准对靶病灶的测量要求；而脑膜转移更为复杂，可仅表现为脑膜强化、神经系统症状、脑脊液细胞学阳性或其他神经功能异常。若仅依靠传统RECIST标准，难以准确评估此类患者的治疗应答。
因此，BM队列采用改良RECIST 1.1标准，在传统RECIST 1.1基础上进行调整，使之更适配脑转移病灶特征，评估时更侧重于颅内病灶的缓解情况。LM队列则采用RANO-LM标准，该标准整合多维度指标用于脑膜转移疗效评估。上述设计的总体目标，是选用适配不同病灶特征的评价体系，更为精准地评估两类中枢转移的治疗反应。
疗效与安全并重，优化ALK阳性NSCLC脑转移全程管理策略
杨衿记教授：ALK-TKI的毒性谱各具特征。三代药物临床需重点关注的不良反应包括高尿酸血症、血脂（胆固醇、甘油三酯）升高及神经精神相关不良事件等。随着三代药物能够帮助患者实现长期生存，如何在治疗中兼顾安全性与患者生活质量，已成为临床医师、患者及家属共同关注的重要问题。
在疗效与毒性的综合权衡上，临床用药管理可遵循多项原则。首先，除基线临床病理特征外，需充分评估患者全身基础合并症。对于合并高尿酸血症、高血压、冠心病、肥胖等基础疾病的患者，使用三代ALK-TKI时需更加关注潜在的用药风险，以及治疗相关不良反应对基础疾病的影响；若治疗期间患者体重增加明显，还应警惕潜在的诱发或加重心力衰竭风险。其次，ALK阳性NSCLC患者发病年龄相对较轻，不少患者确诊时仅二三十岁，需重点评估其精神心理状态。若就诊时即基线已存在焦虑、抑郁等心理障碍，使用洛拉替尼时的管理挑战会更大。因此，在洛拉替尼临床应用过程中，需重点关注存在精神心理异常或合并心脑血管基础疾病的特殊人群，做好安全性监测。
尽管存在上述需要警惕的风险，但对于合并脑实质或脑膜转移的ALK阳性患者，无论一线、二线或三线治疗，洛拉替尼仍为优选方案考虑。该药物可在控制全身肿瘤的基础上，有效解决中枢转移这一核心难题；PEARL研究中脑实质转移组、脑膜转移组的颅内ORR均超过85%[1]。若选用一、二代ALK-TKI，仅部分患者可获得应答，多数患者难以达到同等疗效。因此优先推荐洛拉替尼；同时应对存在焦虑抑郁等心理问题、合并心脑血管疾病、基线血脂或血尿酸升高的亚组人群加强监测。综合疗效与安全性评估，对于ALK阳性伴中枢转移患者，洛拉替尼仍作为一线方案。
此外，对于ALK阳性NSCLC患者的长期管理，还需根据疾病进展模式个体化管理策略。评估疾病进展时，区分局部进展、缓慢进展与快速进展。局部进展患者，可继续洛拉替尼治疗并联合局部微创干预；无症状的缓慢进展患者，可维持原药治疗；一旦发生快速进展，则建议开展液体活检或组织活检进行基因检测，以指导后续个体化治疗策略。通过上述策略，将人群筛选、疗效评估、毒性管理、心理状态干预与生活质量维护整合为一体化全程管理方案。
本研究将为临床带来诸多启示：针对ALK阳性合并中枢转移患者，无论一线或后线治疗，均可优先选择洛拉替尼，同时严密监测并管控相关不良反应。该研究不仅为中枢转移患者争取长期生存积累循证证据，也可为后续新药研发提供参考思路。
着眼长期获益，PEARL研究拓展精准治疗新视野
杨衿记教授：本研究带来两点重要启示。第一，无论患者是否存在神经系统症状、无论ECOG PS评分高低，洛拉替尼均可作为优先治疗选择。CROWN研究确立了洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的重要循证基础，而PEARL研究的数据补足了真实世界脑转移人群的证据，后续临床实践可在充分评估的前提下，无论PS评分、伴或不伴脑/脑膜相关症状的患者，均应考虑选用三代ALK-TKI。
第二，CROWN研究7年随访结果显示，PFS率可达55%[2]，提示部分ALK阳性晚期NSCLC患者已实现慢病化管理。在此背景下，临床关注维度不应局限于抗肿瘤疗效。对于发病年龄偏轻、处于育龄阶段的患者，无论男女，治疗前均需评估其生育意愿，并将生育相关需求纳入生活质量管理的重要环节。对于后续有生育意愿的患者，在制定长期治疗方案时，应尽早开展生育健康咨询，充分告知药物相关生殖风险，并根据患者年龄、疾病状态、治疗紧迫性及个人意愿，在适宜情况下讨论精子或卵细胞冻存等生育力保存选择。自洛拉替尼获批一线治疗、相关临床试验开展以来，本中心已有数例患者完成生育力保存。对于年龄较高者也应进行相应评估，需主动告知相关选择。这也是本团队基于长期临床开展临床管理的特色思考。期待上述两点理念能够惠及更多ALK阳性、合并CNS转移的晚期肺癌患者。
鲁畅博士：PEARL研究设置了探索性终点，并开展了相应探索性分析，主要包含两个方向。第一，ctDNA动态监测。研究观察到相当比例患者在治疗早期即可观察到分子学应答，且与患者的临床获益存在一定的相关性，这为探索ctDNA在治疗反应动态监测中的潜在价值提供了线索。
第二为脑脊液蛋白组学分析。研究识别出与神经拟态及神经免疫活动相关的蛋白特征，为理解脑转移发生所处的特殊微环境及其潜在适应性重塑提供了新的研究线索，涉及肿瘤细胞与神经微环境、免疫微环境之间复杂的相互作用。
后续探索性研究将围绕三个重点方向推进。其一，进一步挖掘ctDNA监测的临床应用价值；其二，深入解析脑转移、脑膜转移的生物学行为与分子特征；其三，也是临床医师最为关注的方向：从分子层面识别、刻画能够获得良好且持久治疗应答患者的生物学特征。
结语
随着ALK靶向治疗的不断进步，ALK阳性晚期NSCLC患者正逐步迈向长期生存，但CNS转移仍是临床治疗的重要挑战。PEARL研究直面这一难题，通过多中心、前瞻性研究方式覆盖了既有循证医学证据有限的ALK阳性NSCLC伴活动性CNS转移患者，其中包括部分既往接受TKI治疗、体力状态较差及脑膜转移患者。研究在不同队列中均观察到较高的颅内缓解率，为真实世界人群的临床治疗决策提供了新的证据支持。同时，探索性研究的发现也为深入理解CNS转移的生物学特征、开拓精准治疗提供了新线索。期待更多研究持续完善循证证据，助力患者实现更长、更高质量的生存。
广东省人民医院 肿瘤医院 肺内一科主任
曾留学丹麦和美国。
擅长肺癌的精准治疗和转化研究
2018年度“广东好医生”
2019年度“国之名医”。
2023～2026年World's Top 2% Scientists。
广东省人民医院 广东省肺癌研究所 肺内科 医师、特聘副研究员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会常委
中国胸部肿瘤协作组青年专家委员会（CTONG YOUNG） 成员
健康中国研究中心癌症防治专家委员会委员
国际肺癌研究协会（IASLC) 会员
JCO中文版 肺癌专刊、肿瘤生物标志物专刊编委
具有丰富临床试验管理经验，深度参与研究者发起的大型、前瞻性多中心临床试验设计、启动及开展。CTONG1702研究团队核心成员
擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗、肿瘤治疗生物标志物研究。第一作者在Journal of Clinical Oncology、Journal of Hematology & Oncology、Journal of Thoracic Oncology等杂志发表论文多篇
[1]Jin-Ji Yang,Chang Lu,Shi-yuan Chen,et al.A multicenter phase 2 study of lorlatinib in ALK-rearranged NSCLC patients with central nervous system metastases(PEARL/CTONG2303).ESMO,2026,2645P.
[2]Shaw AT,Solomon BJ,Felip E,et al.Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer:7-year update from the phase III CROWN study.Ann Oncol,2026,37(9):1242-1252.
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