2026年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月12日至15日在韩国首尔召开。本届大会ES06专场“Biomarkers in Lung Cancer: From Immunohistochemistry to Omics”从组学技术的基本原理出发，梳理肺癌新兴生物标志物的研究现状及其面临的挑战，并讨论人工智能在预测性生物标志物研究与分析中的新兴作用。【肿瘤资讯】特此整理该专题重要研究，以飨读者。
Junya Fujimoto教授：组学改变了肺癌分类的什么？
Fujimoto教授回顾了肺癌分类的发展历程：1981年第一版WHO分类中，腺癌约占40%、鳞癌约占25%~30%、小细胞肺癌约占15%，大细胞癌及大细胞神经内分泌癌长期以来主要属于排除性诊断。1999年免疫组化进一步细化肺癌分型，2004年腺癌分类得到完善，2015年后基因型和分子特征逐渐进入分类体系。但形态学仍难以回答三个问题：哪条驱动通路被激活、患者是否可能从免疫检查点抑制剂中获益，以及形态相似的肿瘤是否存在不同的分子亚型。这正是组学技术介入的起点。
以TCGA为代表的大规模测序研究定义了EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET、RET和NTRK1-3等驱动基因改变，LCMC-2等队列则进一步将这些分子特征与临床人群联系起来。驱动基因改变频率因人群而异，ALK、ROS1和RET融合则更常见于从不吸烟者。Fujimoto团队沿气道进行局部取样，探索从相对正常组织、癌前改变到肿瘤形成过程中的分子演变。单细胞分析能够识别被bulk检测平均化的细胞群体，空间分析则在分辨单个细胞的同时保留其组织位置信息，从而绘制克隆演化图谱。
组学研究还提示，形态相同的腺癌可能分属不同转录组亚型，具有不同的生物学行为和临床结局；部分看似良性的癌前病变已经显示出克隆进展的分子特征；单次活检也可能遗漏肿瘤内部的空间异质性。SCLC的多组学研究则将其分为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-Y等亚型，分别与ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1等特征相关。这一分类主要用于描述SCLC的分子异质性，目前更适合作为传统分型的补充，而非完全替代现有病理分类。
Timothy W. Randolph教授：组学与AI，重新定义肺癌生物标志物研究之路
Kargl与Houghton等（JCI Insight，2019）基于流式细胞术将NSCLC免疫微环境分为Active、Myeloid和Indeterminate三类。该方法能够分析免疫细胞组成，但难以保留细胞在组织中的空间关系。例如，部分非Active型肿瘤中，CD3阳性T细胞主要分布于肿瘤周边，难以进入肿瘤区域；免疫组化图像还能够区分肿瘤、坏死和间质区域，这些信息是流式细胞术无法提供的。
mIHC-LAND首先识别图像中的单个细胞，并统计其一定距离范围内的邻居构成，生成邻域状态和邻域密度等特征。同一患者不同视野中的肿瘤/间质构成可能差异明显，T/S比值可从1.76降至0.10和0.05。建模时采用弹性网惩罚回归，能够提示哪些标志物与免疫亚型相关，以及相关细胞位于肿瘤区域还是间质区域。
验证研究纳入两个队列，共150例患者，分析约500张IHC图像。队列1具有流式细胞术结果，用于训练模型；随后，研究者将A/M/I标签迁移至缺少流式数据的队列2，并利用RNA测序结果进行一致性验证。外部验证采用Ravi等发表于Nature Genetics的独立队列（n=152），将从IHC图像中提炼出的A/M/I基因特征应用于该队列的RNA数据后，三组患者的生存曲线出现分离。上述结果提示，常规切片可能包含与免疫微环境及免疫治疗结局相关的空间信息。不过，该方法目前仍处于模型建立和验证阶段，能否指导临床决策仍需前瞻性研究和更多独立队列验证。
Takuo Hayashi教授：下一个可能真正重要的新生物标志物
ADC的抗体需要识别肿瘤细胞表面的特定抗原，因此其作用依赖于靶抗原的蛋白表达。除PD-L1外，HER2、c-MET和TROP2等蛋白表达标志物正受到越来越多关注。
T-DXd已用于HER2突变NSCLC的治疗，相关研究正拓展至HER2蛋白过表达但不伴HER2突变的患者。DESTINY-Lung01过表达队列中，IHC 3+和IHC 2+患者的ORR分别为53%和21%；PanTumor02队列中，HER2 IHC 3+患者的ORR为61%。这些结果提示HER2蛋白表达可能有助于筛选T-DXd潜在人群，但不同研究的入组标准和检测方法并不完全相同，数据不宜直接横向比较。
c-MET检测采用SP44抗体。LUMINOSITY研究根据c-MET 3+肿瘤细胞比例进行分层，高表达和中等表达患者的ORR分别为34.6%和22.9%。奥希替尼进展后，telisotuzumab vedotin联合奥希替尼治疗c-MET高表达或中等表达患者，也观察到一定治疗活性，相关结果仍应结合具体药物和治疗场景解读。
TROP2在60%~80%的NSCLC中存在不同程度的表达。定量连续评分（QCS）逐个肿瘤细胞测量光密度，并计算归一化膜比值（NMR）。TROPION-Lung01生物标志物可评估人群（n=352）中，QCS-NMR阳性与Dato-DXd更长的PFS相关，但相关界值和预测价值仍需进一步验证。
MTAP与CDKN2A常发生共缺失，导致MTA蓄积，并可能形成对MTA协同型PRMT5抑制剂（如AMG 193）的治疗窗口。原报告显示，在特定样本和检测流程中，MTAP缺陷检出率为18.2%，CDKN2A缺失检出率为7.8%，OPA-NGS检出率为28.4%。这些比例与样本构成、检测方法和判定标准相关，不宜直接外推至所有NSCLC患者。IHC用于指导药物选择仍需解决检测标准化、抗体克隆与平台差异、瘤内异质性、病理医师培训及组织可及性等问题。
Spasenija Savic Prince教授：细胞学标本的生物标志物检测——以少做多
约40%的NSCLC通过细胞学标本确诊。晚期NSCLC患者通常需要根据临床情况完成组织学亚型、PD-L1及可靶向驱动基因等检测，HER2和c-MET等蛋白表达检测则需结合拟采用的治疗方案确定。可用手段包括IHC、FISH、测序和液体活检。
非细胞块细胞学标本通常能够提供质量较好的核酸，但标准化程度有限，需要进行单独验证；小体积FFPE标本流程相对标准化，但可能存在固定导致DNA和RNA损伤的问题。符合条件的细胞学标本可用于预测性分子检测，具体取决于标本类型、固定方式、肿瘤细胞比例和核酸质量。EFCS调查显示，IHC在非细胞块和细胞块中的应用比例分别为68%和32%。作为基因改变替代标志物的ICC，则需要与分子检测方法进行比对，CAP指南要求一致性达到90%或以上。
PD-L1在细胞块中的判读首先需要准确识别肿瘤细胞，HE与SP263等免疫组化对照有助于区分肿瘤细胞和巨噬细胞等非肿瘤细胞。c-MET、HER2和TROP2等ADC相关检测目前主要基于FFPE标本建立证据，拓展至细胞学标本时仍需验证。MTAP缺失见于约18%的NSCLC，与CDKN2A缺失存在一定关联，并可能成为PRMT5抑制剂治疗的筛选标志物，但二者不能简单等同。IHC、FISH和NGS的选择则需结合标本类型、细胞量及肿瘤细胞比例确定。
Savic Prince教授建议，检测前先复核所有可用标本，再根据标本类型、细胞量、核酸质量及临床需求进行分配。条件允许时，非细胞块细胞学标本可优先用于NGS，将FFPE组织留给预测性IHC、临床试验入组及后续检测。细胞学已不再是退而求其次的标本，而是精准肿瘤学中的重要资源。
小结
四场报告显示，肺癌生物标志物正从“形态—单一基因—单一蛋白”的线性模式，走向由空间信息、多组学和可解释AI共同驱动的综合评估。组学能够呈现形态学难以观察的克隆演化，AI与定量病理则有望挖掘常规切片中的空间信息；ADC时代，蛋白表达重新成为治疗决策的重要依据；细胞学分诊则有助于在有限标本条件下完成必要检测。从“能够检测”到可靠指导临床治疗，仍需解决标准化、可解释性、跨平台一致性和组织可及性等问题。
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