赵亚男教授：晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂的研究进展与临床探索

经过近十年探索，晚期NSCLC一线免疫治疗已形成"免疫单药—免疫联合化疗—双免疫/免疫联合抗血管"的多层次方案体系，可根据PD-L1表达、病理类型及肿瘤负荷进行个体化选择。

对于PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者，免疫单药提供了"去化疗"的可能。KEYNOTE-024研究的5年随访数据确立了其长期生存价值：帕博利珠单抗组中位OS达26.3个月，5年OS率为31.9%，化疗组仅为16.3%（HR=0.62）；完成2年治疗的患者中82.1%在5年时仍存活¹。免疫单药适用于PD-L1高表达、肿瘤负荷较低且不耐受化疗的患者。

免疫联合化疗通过化疗诱导的免疫原性细胞死亡与ICI协同，将获益拓展至全PD-L1表达谱。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究共同确立了该方案的一线标准地位。一项汇总了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究数据的探索性分析显示，对于PD-L1 TPS<1%人群，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长鳞癌患者中位OS（18.3 vs 11.4个月，HR=0.64），免疫联合化疗组5年OS率为12.5%，化疗组为9.3%，证实全人群稳定获益²。

双免疫治疗为希望避免长期化疗的患者提供了另一种选择。CheckMate 227证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）较化疗带来持久生存，5年OS率在PD-L1≥1%人群为24% vs 14%，PD-L1<1%人群为19% vs 7%³。CheckMate 9LA在此基础上加2周期短程化疗，兼顾免疫持久获益与化疗快速起效，6年OS率为16% vs 10%⁴。免疫联合抗血管生成则在特定人群中展现独特价值。IMpower150的ABCP四药方案在EGFR敏感突变（HR=0.60）和基线肝转移（HR=0.68）亚组中均显示OS获益趋势，而不含贝伐珠单抗的方案未显示类似获益，提示抗血管药物可能通过逆转VEGF介导的免疫抑制发挥增敏作用⁵。

尽管一线免疫治疗显著改善了预后，但耐药仍是制约疗效提升的核心瓶颈。深入理解耐药机制并探索针对性联合策略，是当前研究的重点。

免疫耐药分为原发性耐药（治疗6个月内进展）和继发性耐药（初始获益后进展）。STK11/KEAP1共突变是目前研究最深入的耐药驱动因素，常与KRAS突变共存，通过重塑肿瘤微环境导致典型"免疫冷"表型——CD8+T细胞减少、抑制性髓系细胞富集，从而削弱ICI疗效⁶。临床数据显示，携带STK11或KEAP1突变的患者接受ICI治疗的OS显著缩短⁶。抗原呈递缺陷、干扰素信号异常、肠道菌群失调等也是重要耐药机制。

针对耐药的破局策略主要围绕两大方向。其一是新免疫靶点联合。POSEIDON转化分析发现CTLA-4阻断可克服KEAP1/STK11相关PD-(L)1耐药，为双免疫在该分子亚型中的应用提供了机制依据⁶。其二是免疫与创新疗法联合。抗体偶联药物（ADC）可诱导免疫原性细胞死亡，与ICI协同。双特异性抗体、mRNA疫苗、TIL细胞治疗等创新疗法也在加速落地。

骨转移是晚期NSCLC常见的远处转移部位，超半数患者病程中会出现骨转移，易引发病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs），严重影响生活质量并预示不良预后。骨转移灶独特的微环境特征使其成为免疫治疗的"洼地"，如何提升该人群疗效是临床亟待解决的问题。

骨转移灶呈现典型"免疫冷肿瘤"特征。RANKL通路过度激活是核心驱动因素——一方面促进破骨细胞分化活化导致溶骨性骨破坏，另一方面骨破坏释放的TGF-β等因子进一步塑造免疫抑制微环境，抑制T细胞抗肿瘤应答，削弱ICI疗效⁷。骨微环境中T细胞功能受抑、调节性T细胞和M2巨噬细胞富集，形成肿瘤生长—骨破坏—免疫抑制的"恶性循环"⁷。临床前研究还证实RANKL通路阻断可以促进抗肿瘤免疫，为骨靶向治疗和免疫治疗的联合提供了机制依据⁷。

地舒单抗是全人源化抗RANKL单克隆抗体，通过高亲和力结合RANKL阻断其与RANK的相互作用，打破骨破坏恶性循环；更重要的是，它还可通过抑制RANKL通路重塑骨免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答，与ICI产生协同效应⁷。临床研究也为这一协同效应提供了有力证据。一项纳入134例接受ICI治疗的NSCLC骨转移患者的研究，发现高骨肿瘤负荷（≥3处骨转移）亚组中，骨靶向药物联合ICI组中位OS达8.3个月，显著优于未联合组的3.5个月（P=0.003）；其中地舒单抗联合ICI亚组的中位OS达到15.2个月（P=0.002），提示地舒单抗在高骨负荷人群中具有突出的协同获益⁸。

基于上述证据，晚期NSCLC合并骨转移患者，应在免疫治疗基础上尽早联用骨靶向药物，地舒单抗因兼具骨保护和免疫调节双重作用而具有独特优势。全程管理中应重视骨安全监测，定期评估血钙及颌骨坏死风险，积极防控SREs。

ICI已成为晚期NSCLC治疗的核心支柱，多层次方案体系持续拓宽获益人群。然而，STK11/KEAP1突变介导的耐药、生物标志物精准度不足及骨转移等特殊人群的疗效短板仍是主要挑战。未来，基于生物标志物指导的精准联合治疗、CTLA-4等新靶点与ADC等创新疗法的联合、以及骨转移人群中免疫联合地舒单抗方案的优化与前瞻性验证，将推动晚期NSCLC免疫治疗迈向更加精准高效的新阶段。