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2026 ASCO公布KEYNOTE-522研究近8年随访最终分析，帕博利珠单抗联合化疗治疗高危早期三阴性乳腺癌长期疗效持续获益

09月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效治疗靶点而长期预后不佳，高危患者术后复发风险较高。TNBC 通常具有较高的肿瘤突变负荷和较多的肿瘤浸润淋巴细胞，这些免疫学特征使其对免疫治疗可能更为敏感，免疫检查点抑制剂因此成为改善TNBC 预后的重要方向。帕博利珠单抗作为抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，为此类患者的治疗提供了新的方向。KEYNOTE-522研究即在此背景下开展，并最终确立了帕博利珠单抗联合化疗在高危早期TNBC新辅助及辅助治疗中的标准地位。该研究此前已分别于2019年、2021年和2024年公布了病理完全缓解（pCR）、无事件生存（EFS）和总生存（OS）的中期分析结果。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-522研究最新中位随访约93.8个月的结果显示，帕博利珠单抗组降低死亡风险的效果在长期随访中保持稳定，且总生存绝对获益较此前进一步扩大。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者

高危早期三阴性乳腺癌预后不佳、帕博利珠单抗免疫协同机制及KEYNOTE-522研究设计

三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%至20%，因缺乏内分泌治疗及抗人类表皮生长因子受体2（HER2）治疗靶点，长期以来预后较差。即便接受蒽环类联合紫杉烷类的标准新辅助化疗，高危患者仍有较高的复发和死亡风险。免疫检查点抑制可通过恢复T细胞的抗肿瘤免疫应答发挥作用，而TNBC较高的肿瘤突变负荷和肿瘤浸润淋巴细胞水平为免疫治疗提供了理论基础。帕博利珠单抗为抗PD-1单克隆抗体，在转移性TNBC中已显示出抗肿瘤活性，前期临床研究也证实了其在乳腺癌中的抗肿瘤作用。既往研究表明，化疗可增加肿瘤特异性抗原释放，从而增强免疫检查点抑制的内源性抗肿瘤免疫应答，二者联合可能产生协同作用。基于上述理论基础和前期证据，KEYNOTE-522研究得以开展。KEYNOTE-522是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入1174例Ⅱ期或Ⅲ期三阴性乳腺癌患者，按2:1比例随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合新辅助化疗，术后继续辅助帕博利珠单抗或安慰剂。主要终点为pCR和EFS，OS为关键次要终点。

三次中期分析逐步积累帕博利珠单抗的治疗证据

KEYNOTE-522研究此前已公布三次关键中期分析结果。首次分析于2019年大会公布，2020见刊新英格兰医学杂志（NEJM），中位随访15.5个月，帕博利珠单抗组pCR率为64.8%，对照组为51.2%，较对照组提高13.6个百分点（P<0.001），各亚组获益基本一致。第二次分析于2021年大会公布，2022年见刊NEJM，中位随访39.1个月。帕博利珠单抗组36个月EFS率为84.5%，对照组为76.8%，无事件生存危险比（HR）为0.63（P<0.001），OS数据尚不成熟。第三次分析于2024年见刊NEJM，中位随访75.1个月。帕博利珠单抗组5年OS率为86.6%，对照组为81.7%（P=0.002）。帕博利珠单抗组5年EFS率为81.2%，对照组为72.2%，HR为0.65。上述三次分析从pCR这一替代终点，逐步推进到EFS和OS等临床终点，依次验证了帕博利珠单抗从局部肿瘤退缩到患者长期生存的疗效，为帕博利珠单抗联合化疗作为高危早期TNBC新辅助及辅助治疗选择积累了关键证据。

图1 各亚组病理完全缓解率差异森林图。
注：该图取自2020年《新英格兰医学杂志》发表的KEYNOTE-522研究首次中期分析，展示帕博利珠单抗联合化疗在不同亚组中pCR率较对照组的改善情况。

约8年随访EFS结果与中期分析保持一致

1.EFS获益在长期随访中保持稳定

本次ASCO大会公布的最终分析数据截止日期为2025年10月14日，中位随访达93.8个月。帕博利珠单抗联合化疗组21.9%的患者发生复发、第二原发肿瘤或任何原因死亡，对照组为30.3%。EFS HR为0.68，提示帕博利珠单抗组发生上述事件的风险较对照组降低32%，帕博利珠单抗组7年EFS率为78.3%，对照组为69.8%，无远处进展或无远处复发生存HR为0.64，提示远处转移或死亡风险降低36%。

图2 无事件生存中期分析与最终分析对比图。
注：左侧为第四次中期分析（中位随访39.1个月），右侧为最终分析（中位随访93.8个月）。

2.OS绝对获益随随访时间延长进一步扩大

本次最终分析中，帕博利珠单抗联合化疗组15.3%的患者死亡，对照组为23.1%。OS HR为0.64，提示帕博利珠单抗组死亡风险较对照组降低36%。帕博利珠单抗组7年OS率为85.1%，对照组为77.2%，较对照组提高7.9个百分点。治疗2年后死亡HR为0.51，提示死亡风险降低49%，显著优于治疗2年内的HR 0.87，这一趋势提示免疫治疗可能存在停药后的持续保护效应。

图3 总生存中期分析与最终分析对比图。
注：左侧为第七次中期分析（中位随访75.1个月，5年总生存率86.6%对81.7%），右侧为最终分析（中位随访93.8个月，7年总生存率85.1%对77.2%）。

3.降低死亡风险的效果不依赖于pCR状态

本次最终分析进一步根据患者是否达到pCR进行了分组分析：在未达到pCR的患者中，帕博利珠单抗组5年OS率为69.0%，对照组为59.8%。在达到pCR的患者中，帕博利珠单抗组5年OS率为94.5%，对照组为91.1%。这一结果说明无论是否达到pCR，患者均可从帕博利珠单抗治疗中获得生存改善。亚组分析同时显示，无论程序性死亡配体1（PD-L1）表达阳性还是阴性，无论淋巴结阳性还是阴性，帕博利珠单抗降低死亡风险的效果均保持一致。

图4 按病理完全缓解状态分层的总生存曲线
注：该图展示达到pCR和未达到pCR患者中帕博利珠单抗组与对照组的OS差异。

长期安全性特征稳定可控

最终分析中，3至5级治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组为77.1%，对照组为73.3%。治疗相关死亡在帕博利珠单抗组为0.5%，对照组为0.3%。免疫介导不良事件在帕博利珠单抗组发生率为35.0%，对照组为13.1%，3至5级分别为13.0%和1.5%。免疫介导不良事件以内分泌疾病为主，多数为低级别且可通过对症治疗控制，长期随访未发现新的安全性信号。

最终分析的临床意义与治疗启示

约8年随访结果显示，帕博利珠单抗联合含铂新辅助化疗后继续辅助治疗，持续为高危早期TNBC患者提供显著且有临床意义的生存改善。EFS HR维持在0.68，OS HR维持在0.64，这一改善在PD-L1阳性与阴性、淋巴结阳性与阴性等各预设亚组中基本一致。帕博利珠单抗同时降低了远处复发率，而远处复发是影响长期预后的关键因素。

长期随访中安全性特征保持稳定，未发现新的安全性信号，免疫介导不良事件以低级别内分泌疾病为主且可通过对症治疗控制。这些结果进一步巩固了帕博利珠单抗联合含铂新辅助化疗后继续辅助帕博利珠单抗作为高危早期TNBC标准治疗的地位，也为免疫治疗在早期乳腺癌中的应用提供了迄今最长期的循证支持。

小结

KEYNOTE-522研究从首次中期分析到最终分析，历时约8年，从pCR到EFS和OS等临床终点，逐步积累了帕博利珠单抗联合化疗的疗效证据。最新长期随访数据不仅证实了早期疗效的持久性，还揭示了停药后保护作用随时间增强、未达pCR者仍可获得生存改善等重要发现。这些数据为高危早期TNBC的免疫治疗策略提供了坚实的长期循证依据，也为后续探索疗效预测生物标志物和优化治疗方案奠定了基础。

责任编辑：肿瘤资讯-Sicily
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily

09月30日

常燕

晋城市第二人民医院 | 肿瘤内科

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