小细胞肺癌（SCLC）是公认的“免疫沙漠”型肿瘤，免疫检查点抑制剂在后线获益有限，治疗长期面临机制瓶颈。作为全球首款获批用于实体瘤的DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器（TCE），塔拉妥单抗以独特机制绕开MHC-I抗原递呈限制，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，并凭借DeLLphi系列研究的扎实数据确立后线标准治疗地位。【肿瘤资讯】特别邀请到福建省肿瘤医院徐海鹏教授，就SCLC免疫治疗瓶颈、塔拉妥单抗机制突破及全程管理未来等话题展开深入交流。
本期特邀嘉宾——徐海鹏 教授
福建省肿瘤医院内科副主任医师
肿瘤学博士、硕士研究生导师
27区胸部肿瘤内科行政副主任
福建省肿瘤医院医务科副科长
中国抗癌协会间皮瘤专业委员会常委、罕见突变及罕见肿瘤专委会委员、肺癌专业委员会青年委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会常委、老年肿瘤防治专家委员会委员、CSCO教育专业委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会主任委员、日间治疗专业委员会副主任委员、肺癌专业委员会常委
福建省抗癌协会青年理事会理事
从单药受挫到联合突破：SCLC 免疫治疗探索历程与机制瓶颈
Q1. SCLC被公认为"免疫沙漠"型肿瘤，免疫检查点抑制剂在后线几乎失效。近年来SCLC免疫治疗的探索经历了怎样的历程？目前还有哪些关键的机制瓶颈尚未突破？
徐海鹏教授：小细胞肺癌免疫治疗的探索大致经历了从单药受挫、联合突破，到机制解析与新策略探索的三个阶段。早期研究主要聚焦于单纯免疫检查点抑制剂治疗。理论上，小细胞肺癌与吸烟高度相关，且TP53、RB1等抑癌基因常发生失活，具有较高的肿瘤突变负荷和较丰富的新抗原1，因此被认为可能具有较好的免疫原性。然而，KEYNOTE-028、KEYNOTE-158以及CheckMate系列研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂单药在小细胞肺癌中的总体客观缓解率仅约10%～20%2,3，尽管部分患者可获得较持久的缓解，但总体获益比例有限，单纯依靠解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制难以取得理想效果。
随后，免疫联合化疗成为小细胞肺癌免疫治疗的重要转折点。IMpower133和CASPIAN等研究证实，在含铂化疗基础上联合PD-L1抑制剂能够进一步改善患者的OS和PFS，推动免疫联合化疗成为广泛期小细胞肺癌一线标准治疗4,5。不过，与非小细胞肺癌中免疫治疗带来的长期生存曲线明显改变相比，小细胞肺癌的获益仍较有限，OS总体仅延长约2个月，长期生存患者比例也仅有所增加。由此，研究重点逐渐从单纯临床疗效探索转向机制研究。
目前认为，小细胞肺癌免疫治疗效果受限可能涉及多重障碍，包括抗原递呈能力不足、有效T细胞浸润有限、免疫抑制性肿瘤微环境以及高度肿瘤异质性等。未来的关键并非单纯进一步强化PD-1/PD-L1通路，而是尝试突破这些免疫识别障碍。例如，T细胞衔接器可通过直接桥接肿瘤细胞与T细胞，绕过传统MHC限制，塔拉妥单抗即是代表性探索；表观遗传治疗则有望通过恢复MHC-I表达、增强抗原暴露，重新激活抗原递呈；放疗联合免疫可通过促进抗原释放和树突状细胞成熟，增强T细胞启动。此外，TIGIT、LAG-3、TIM-3、BTLA等新型免疫检查点以及相关靶向策略也正在探索。
总体而言，小细胞肺癌并非没有免疫原性，而是免疫反应受到多重机制阻断，未来需要通过恢复抗原递呈、重塑免疫微环境以及引入T细胞衔接器等新型策略，将“免疫困境”转化为新的治疗突破口。
塔拉妥单抗机制创新与 DeLLphi 系列研究数据印证
Q2. 作为全球首款获批用于实体瘤的DLL3靶向T细胞衔接器（TCE），塔拉妥单抗的作用机制如何针对性破解SCLC的免疫逃逸？DeLLphi-301和DeLLphi-304研究数据如何印证其机制优势？
徐海鹏教授：DLL3在正常组织中很少表达，并且主要定位于细胞质，几乎不表达于细胞表面，但却在80%以上的SCLC细胞表面异常高表达6。以DLL3作为杀伤靶点，既保证了适用人群广，又最大程度降低了脱靶毒性风险。因此很多研究都在探索DLL3靶向治疗或者靶向免疫治疗在SCLC中的应用。其中，塔拉妥单抗已经得到循证证据支持并成为后线标准治疗。从机制上看，塔拉妥单抗一端结合肿瘤细胞表面DLL3，另一端结合T细胞CD3，如同分子桥梁强制拉近两者并形成免疫突触，直接激活T细胞释放穿孔素和颗粒酶B精准裂解肿瘤细胞7。这一过程完全不依赖MHC I类抗原递呈，可以有效地绕开SCLC细胞的免疫逃逸机制。
DeLLphi系列研究结果印证了上述机制优势。II期DeLLphi-301研究在三线及以上患者中ORR达40%8；长期随访中位OS达15.2个月9。III期DeLLphi-304研究在二线头对头对比标准化疗，中位OS 13.6 vs 8.3个月（HR=0.60，P<0.001），ORR 35% vs 20%，12个月DoR率41% vs 13%10。此前SCLC二线治疗中位OS徘徊在7-9个月，塔拉妥单抗超过一年的中位OS是非常亮眼的进展。因此，基于这些研究结果，2026年4-5月，塔拉妥单抗在国内获批了SCLC二线及以上的适应症，为这部分患者带来了延长生存的希望。
塔拉妥单抗的安全性也是可管理的。DeLLphi系列数据显示，塔拉妥单抗组整体的3级及以上治疗相关不良反应明显低于化疗组。TCE类药物的特征性不良反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS），大多为1-2级，3级及以上的CRS发生率只有1.9%，3级及以上ICANS发生率仅0.2%11。通过阶梯给药和持续监测，这些不良反应能得到良好的控制。
从临床可及到前线拓展：塔拉妥单抗落地路径与 TCE 未来研究布局
Q3. 塔拉妥单抗在国内获批上市后，您如何看待其可及性提升路径？放眼未来，TCE类药物在SCLC一线维持、联合治疗等更前线场景中有哪些值得期待的研究布局？
徐海鹏教授：塔拉妥单抗国内获批是SCLC治疗领域的里程碑，但获批只是第一步，可及才是患者真正获益的关键。2026年8月，塔拉妥单抗已于中国临床可及。从经济层面的可及性来看，未来可以期待国家医保目录纳入。关于临床层面的可及性和规范应用，需要注意加强肿瘤内科、急诊、ICU、神经内科多学科培训，建立首剂给药标准化流程和应急预案，并完善医联体双向转诊机制。
未来研究布局正向更前线和更联合方向推进。探索一线维持治疗的DeLLphi-303 I期研究已经显示出塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂维持治疗的初步疗效12。基于此，III期DeLLphi-305研究正在开展。此外，关于塔拉妥单抗皮下制剂和剂量优化相关的研究证据正在积累，有望提升治疗的便利性，更好地平衡疗效和安全性。最后，还可以展望联合治疗策略，TCE与放疗协同、与ADC及其他免疫治疗的联合均在探索中。总而言之，以塔拉妥单抗为代表的TCE疗法正在逐步为SCLC患者带来进一步延长生存的希望，未来还有进一步拓宽适应症和提升疗效的可能。
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2. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):883-895. doi:10.1016/S1470-2045(16)30098-5
3. Chung HC, Piha-Paul SA, Lopez-Martin J, et al. Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC: Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies. J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer. 2020;15(4):618-627. doi:10.1016/j.jtho.2019.12.109
4. Reck M, Dziadziuszko R, Sugawara S, et al. Five-year survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with atezolizumab in the Phase III IMpower133 study and the Phase III IMbrella A extension study. Lung Cancer. 2024;196:107924. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107924
5. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(1):51-65. doi:10.1016/S1470-2045(20)30539-8
6. Thomas A, Mohindroo C, Giaccone G. Advancing therapeutics in small-cell lung cancer. Nat Cancer. 2025;6(6):938-953. doi:10.1038/s43018-025-00996-1
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11. 注射用塔拉妥单抗说明书.
12. Paulson KG, Lau SCM, Ahn MJ, et al. Safety and activity of tarlatamab in combination with a PD-L1 inhibitor as first-line maintenance therapy after chemo-immunotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer (DeLLphi-303): a multicentre, non-randomised, phase 1b study. Lancet Oncol. 2025;26(10):1300-1311. doi:10.1016/S1470-2045(25)00480-2
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