首页 > 文章详情

2026 WCLC丨方申存教授：破局EGFR-TKI耐药后软脑膜转移，高剂量伏美替尼联合鞘内化疗的挽救策略与风险分层

09月20日

来源：肿瘤资讯

软脑膜转移（LM）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最具挑战性的远处转移之一，患者预后极差、治疗手段有限，长期以来是临床亟待攻克的难题。随着三代EGFR-TKI成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，耐药后发生软脑膜转移的患者群体日益受到关注，其挽救治疗策略的探索已成为肺癌领域的研究热点。2026年9月12日至15日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2026年世界肺癌大会（WCLC 2026）在韩国首尔举行，大会以“科学无国界：全球携手抗击胸部肿瘤”为主题，汇聚了全球胸部肿瘤领域的最新研究成果。会议期间，【肿瘤资讯】特别邀请南京脑科医院方申存教授，就EGFR-TKI耐药后软脑膜转移的临床困境、前瞻性研究数据解读及未来治疗格局分享真知灼见，以期为临床实践提供参考与启示。

方申存教授

主任医师、博士

南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科主任
南京医科大学附属脑科医院脑转移瘤诊疗中心主任
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象，江苏省“六大人才高峰”高层次人才，江苏省“六个一工程”拔尖人才，江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员，江苏省医学会内科学分会青委副主任委员，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员，中国健康促进基金会呼吸病专委会委员，江苏省社会办医疗机构协会肿瘤精准治疗专委会委员，江苏省医师协会精准医疗专委会委员，江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省市卫健委、CSCO专项及科技局等课题15项，以第一或通讯作者发表SCI论文40篇

困境与局限：预后极差与标准方案缺失的双重挑战

Q1. EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者在三代EGFR-TKI耐药后一旦发生软脑膜转移（LM），预后极差。能否请您先介绍一下，目前这一患者群体面临的主要临床困境是什么？现有治疗手段存在哪些局限？

方申存教授：此类患者面临的核心临床困境在于预后较差，且缺乏标准治疗方案。现有药物在鞘内中的浓度不足，循证医学证据也相对匮乏。随着三代EGFR-TKI成为一线标准用药，越来越多的患者在已耗尽最有效的中枢穿透性药物之后才发生软脑膜转移，这使得后线治疗的选择更加有限。

在靶向治疗方面，三代EGFR-TKI治疗失败后再次使用三代EGFR-TKI仍可能带来获益，且高剂量优于标准剂量，但这些证据主要来自回顾性单中心研究，样本量很小，缺乏前瞻性随机对照研究的支持。在局部治疗方面，鞘内注射培美曲塞可高效缓解颅内症状，症状缓解率可达90%，但相关证据同样多为小样本回顾性研究。中枢神经系统放疗虽常用于局部症状控制，但其对软脑膜转移患者生存获益的影响仍不明确。上述策略均需由神经肿瘤多学科诊疗（MDT）团队综合评估后制定，且治疗方案需根据患者的实际情况和耐受性进行动态调整。

双重策略破局：高剂量伏美替尼联合鞘内化疗疗效与安全性兼备

Q2. 在此背景下，您在2026 WCLC会议展示了一项伏美替尼联合脑室化疗治疗第三代EGFR-TKI耐药后的软脑膜转移的研究（P3.274），能否请您详细解读一下这项前瞻性单臂研究的核心数据？

方申存教授：本项研究评估了一种针对中枢神经系统的双重治疗策略在三代EGFR-TKI耐药后软脑膜转移人群中的疗效和安全性，该策略将高剂量伏美替尼（160 mg，每日一次）与培美曲塞鞘内注射化疗相结合。结果显示，该联合治疗方案展现出良好的疗效：中位颅内无进展生存期（iPFS）达9.56个月，中位总生存期（OS）达15.41个月（图1），颅内客观缓解率（iORR）为42.5%，颅内疾病控制率（iDCR）达87.5%。

图片1.png 图1 iPFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲线

在安全性方面，该联合治疗方案同样表现良好，不良反应均在可控范围内。常见不良反应主要为骨髓抑制（37.5%）和恶心（22.5%），这些不良反应主要来源于鞘内注射化疗。

在生物标志物探索方面，我们发现与血浆相比，脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）的检出率更高、敏感性更强，体细胞突变检出率达100%，而血浆中仅为37.8%。基线脑脊液最大变异等位基因频率（MaxVAF）≥0.5的患者，iPFS仅为6.2个月，而MaxVAF<0.5的患者则达到12.1个月；OS方面，MaxVAF≥0.5的患者为10.5个月，MaxVAF<0.5的患者为19.8个月，两组之间差异非常显著（图2）。

图片2.png 图2 按基线脑脊液 maxVAF分层的 OS 和 iPFS 的 Kaplan-Meier 曲线

多模态整合与分子指导：风险分层下的精准挽救策略

Q3. 基于这项研究的积极结果，您如何看待三代EGFR-TKI耐药后软脑膜转移这一领域的未来治疗格局？此外，针对这类难治患者，如何进行系统治疗，鞘内化疗，放疗等手段的合理排兵布阵？

方申存教授：从本项研究结果来看，对于三代EGFR-TKI治疗失败的、伴EGFR突变的非小细胞肺癌软脑膜转移人群，高剂量伏美替尼联合鞘内注射培美曲塞是一种有效且耐受性良好的挽救性治疗新方案。同时，脑脊液ctDNA分析提供了高度灵敏的预后评估工具，凸显出这一生物标志物在疾病监测中的临床应用价值。

展望未来，该领域的治疗格局正从单一的挽救性药物治疗转向多模态整合与分子指导下的精准挽救策略。在临床实践中，针对此类患者，治疗首先应按照风险状态分层来决定治疗目标：对于风险相对较低的患者，如PI评分≥60分、无重大神经功能缺陷、系统性病灶可控且有合理系统治疗选择的人群，应积极采取多模态综合治疗；而对于风险较高的患者，如PI评分<60分、存在多发严重神经系统缺陷、广泛系统性病灶、团块状中枢病灶或广泛脑膜病变者，则以姑息治疗或最佳支持治疗为主，辅以放疗缓解症状。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-XiangY

09月20日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 肿瘤内科

破局EGFR-TKI耐药后软脑膜转移

09月20日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

精准评估，积极采取多模态综合治疗。

09月20日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

以姑息治疗或最佳支持治疗为主