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2026 WCLC丨方申存教授：EGFR-TKI耐药后软脑膜转移的治疗策略与前沿探索

09月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生软脑膜转移（LM）后，往往预后较差，尤其在第三代EGFR-TKI耐药后，后续治疗选择更加有限。如何进一步加强中枢神经系统病变控制，并合理整合系统治疗、鞘内治疗等手段，仍是临床实践中亟待探索的问题。

2026年9月12日至15日，世界肺癌大会（WCLC）在韩国首尔举行。作为全球肺癌领域重要的学术交流平台，WCLC集中呈现肺癌诊疗领域的前沿进展。本届大会期间，伏美替尼联合脑室注射培美曲塞治疗第三代EGFR-TKI耐药后LM的研究结果公布，并进一步探索了脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）在疾病评估中的价值，为这一难治人群的后续治疗提供了新的临床数据。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀南京脑科医院脑转移瘤诊疗中心方申存教授，结合研究结果与临床实践，进一步探讨第三代EGFR-TKI耐药后LM的治疗思路及未来探索方向。

方申存教授

主任医师、博士

南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科主任
南京医科大学附属脑科医院脑转移瘤诊疗中心主任
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象，江苏省“六大人才高峰”高层次人才，江苏省“六个一工程”拔尖人才，江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员，江苏省医学会内科学分会青委副主任委员，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员，中国健康促进基金会呼吸病专委会委员，江苏省社会办医疗机构协会肿瘤精准治疗专委会委员，江苏省医师协会精准医疗专委会委员，江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省市卫健委、CSCO专项及科技局等课题15项，以第一或通讯作者发表SCI论文40篇

聚焦三代EGFR-TKI耐药后LM，后线治疗仍存多重挑战

Q1. EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者在三代EGFR-TKI耐药后一旦发生软脑膜转移（LM），预后极差。能否请您先介绍一下，目前这一患者群体面临的主要临床困境是什么？现有治疗手段存在哪些局限？

方申存教授：此类患者面临的核心临床困境在于，预后极差、缺乏标准治疗方案、现有药物难以在脑脊液中达到有效浓度且循证证据较少。随着三代EGFR-TKI成为一线标准用药，越来越多患者在发生LM前已接受过中枢神经系统（CNS）穿透性较强的药物治疗，这使得后线治疗的选择更加有限。

在全身靶向治疗方面，三代EGFR-TKI耐药后再次使用三代EGFR-TKI仍可能获益，且高剂量方案疗效优于标准剂量，但这些证据主要来自回顾性、单中心、样本量小的研究，缺乏前瞻性随机对照数据。在鞘内给药与放疗等局部治疗方面，鞘内化疗（如鞘注培美曲塞）可显著缓解颅内症状（症状缓解率超过90%），但现有数据同样多来自小样本回顾性研究；CNS放疗虽常用于局部控制，但其对LM的生存获益仍不明确^[1,2]。上述策略需经神经肿瘤多学科诊疗（MDT）团队综合评估后制定，并根据患者的实际疗效和耐受性动态调整。

前瞻性研究提供新数据，探索LM治疗新策略

Q2. 在此背景下，您在2026 WCLC会议展示了一项伏美替尼联合脑室化疗治疗第三代EGFR-TKI耐药后的软脑膜转移的研究，能否请您详细解读一下这项前瞻性单臂研究的核心数据？

方申存教授：本研究评估了口服高剂量伏美替尼（160 mg，每日一次）联合培美曲塞脑室注射这一双途径CNS治疗策略的疗效与安全性。疗效方面，中位颅内无进展生存期（iPFS）为9.56个月（95% CI：7.25–11.88），中位总生存期（OS）为15.41个月（95% CI：12.72–18.10），颅内客观缓解率（iORR）为42.5%，颅内疾病控制率（iDCR）为87.5%。安全性总体可控，最常见的不良事件为骨髓抑制（37.5%）和恶心（22.5%）。

在生物标志物分析方面，与血浆相比，基线脑脊液（CSF）ctDNA检测显示出更高的敏感性（体细胞突变检出率：脑脊液100%，血浆37.8%）。与CSF最大变异等位基因频率（maxVAF）≤0.5者相比，maxVAF>0.5患者的iPFS（6.2个月 vs. 12.1个月；HR=2.48，P=0.024）和OS（10.5个月 vs. 19.8个月；HR=3.12，P=0.0039）均显著缩短^[3]。

基于风险分层，推进多模态精准治疗

Q3. 基于这项研究的积极结果，您如何看待三代EGFR-TKI耐药后软脑膜转移这一领域的未来治疗格局？此外，针对这类难治患者，如何进行系统治疗、鞘内化疗与放疗等手段的合理排兵布阵？

方申存教授：首先，从这项研究的结果来看，对于经第三代EGFR-TKI治疗失败后出现LM的EGFR突变NSCLC患者，高剂量伏美替尼联合脑室注射培美曲塞显示出良好的疗效和耐受性，是一种可行的挽救性治疗选择。同时，CSF ctDNA分析提示了其作为预后评估工具和疾病监测生物标志物的应用价值^[3]。总体来看，未来治疗模式正从"单一挽救药物"转向"多模态整合联合分子指导的精准挽救"。

在临床实践中，这类患者的治疗首先要按风险状态分层以确定治疗目标：对于风险相对较低（卡氏功能状态评分（KPS）≥60、无重大神经缺损、全身病灶可控、有合理系统治疗选择）的患者，应积极开展多模态治疗；对于风险较高（KPS<60、多发严重神经缺损、广泛全身病灶、团块状CNS病灶、脑病）的患者，则以姑息/最佳支持治疗为主，辅以放疗缓解症状。

参考文献

1. Le Rhun E, Weller M, van den Bent M, et al. Leptomeningeal metastasis from solid tumours: EANO–ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open. 2023;8(5):101624.
2. Fan C, Jiang Z, Teng C, et al. Efficacy and safety of intrathecal pemetrexed for TKI-failed leptomeningeal metastases from EGFR+ NSCLC: an expanded, single-arm, phase II clinical trial. ESMO Open. 2024;9(4):102384.
3. Fang S, et al. Furmonertinib Combined with Intraventricular Chemotherapy in Third-Generation EGFR-TKI Resistant Leptomeningeal Metastases. Presented at: 2026 IASLC World Conference on Lung Cancer (WCLC); September 12–15, 2026; Seoul, Republic of Korea. Abstract P3.276.