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疗效与安全双向突破 ——CULMINATE- 2 研究解析 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线新选择

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

治疗标准的更新迭代，离不开高质量大型 Ⅲ 期临床试验提供循证支撑。在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌领域，治疗策略正由单一内分泌干预走向多通路协同阻断。基于 CULMINATE- 2 研究的关键数据，国家药品监督管理局批准全球首款 CDK2/4/6 抑制剂库莫西利联合氟维司群，用于 HR+/HER2- 局部晚期、转移性乳腺癌的一线治疗。该研究从试验设计、疗效终点、高危亚组获益、安全性等多个维度提供详实证据，对于指导临床选药、完善患者全程管理具备重要参考意义。

研究设计：立足真实临床未被满足的治疗需求

CULMINATE- 2 是国内多中心随机双盲 Ⅲ 期临床试验，充分贴合国内乳腺癌人群特征。研究入组既往没有接受过系统治疗的 HR+/HER2局部晚期或转移性乳腺癌，不限制绝经状态，匹配我国绝经前乳腺癌占比偏高的临床现状。全部 432 例受试者按照 2:1 比例分组，试验组接受库莫西利联合氟维司群，对照组为安慰剂联合氟维司群。

研究把内脏转移、绝经状态、既往内分泌治疗史作为分层因素，以上三项均是影响该类乳腺癌预后和药物应答的核心变量。在疗效评估上，采用研究者评估无进展生存期作为主要研究终点，同步设置独立评审委员会评估的无进展生存期作为关键次要终点。研究者与独立评审委员会双重评估模式，最大程度降低主观评价带来的偏倚，提升整体试验结果的可信度。对照组中位无进展生存期数据，也和既往氟维司群单药一线治疗的全球研究结果保持一致，印证整个试验设计的科学性。

核心疗效终点：实现深度而持久的肿瘤控制

CULMINATE- 2 研究的主要疗效终点取得双重统计学阳性结果。研究者评估结果显示，库莫西利联合氟维司群组中位无进展生存期尚未达到，对照组为 20.2 个月，疾病进展或者死亡风险下降 44%。独立评审委员会的评估进一步强化该结论，疾病进展死亡风险降低 60%，两套评价体系获益方向完全统一，证明疗效结果稳健可靠。

除无进展生存期之外，肿瘤缓解指标同样收获亮眼结果。试验组客观缓解率达到 59.3%，相比对照组 42.3% 得到明显提升，接近六成患者实现肿瘤显著缩小。同时缓解持续时间显著延长，试验组中位缓解持续时间尚未达到，对照组为 16.7 个月。更高的缓解率叠加更长久的缓解状态，代表方案可以为晚期患者带来深度、持续性的肿瘤控制，对追求长期生存与生活质量的晚期乳腺癌患者意义重大。

亚组分析：内脏、肝转移高危人群同样显著获益

亚组分析能够回答不同特征患者能否从方案中获益的临床现实问题。CULMINATE- 2 预设的绝大多数亚组，都观察到一致的生存获益。无论年龄、体能状态、绝经状态如何，患者均可以从库莫西利联合方案当中得到疾病控制。

尤其在内脏转移、肝转移这类传统高危人群中获益更加突出。内脏转移亚组疾病进展死亡风险下降 43%；肝转移亚组风险降低 58%。内脏及肝转移患者往往肿瘤负荷高、疾病进展速度快，既往部分治疗方案在此类人群获益有限。库莫西利在高危亚组展现出的强劲疗效，为这部分临床棘手的患者群体带来新的治疗机会。

安全性特征：低骨髓毒性保障长期治疗依从性

HR+/HER2-晚期乳腺癌属于需要长期管理的慢性病，疗效和安全性的平衡是临床抉择的重要标尺。不良反应造成的减量、暂停、永久停药，都会直接削弱长期疾病控制效果。

CULMINATE-2 研究安全性数据显示，库莫西利联合方案的治疗相关不良反应大多集中在 1- 2 级，通过常规临床手段即可有效管控。最值得关注的是≥3 级中性粒细胞减少发生率仅 20.3%，对比传统 CDK4/6 抑制剂历史数据有明显改善。该安全性优势来源于药物分子机制：库莫西利对参与骨髓造血的 CDK6 抑制作用相对温和，在保证抗肿瘤活性的前提下降低严重骨髓抑制风险。

试验中因不良反应永久停药的比例仅 3.5%。较低的停药率，意味着绝大多数患者能够持续规范用药。对于老年、合并多种基础疾病的患者，这套兼顾疗效与耐受性的方案更具现实临床价值。

跨研究互相印证：CULMINATE- 1 与 CULMINATE- 2 构建完整证据链

库莫西利拥有两项大型 Ⅲ 期研究，分别对应后线与一线治疗，两项研究的疗效、安全性特征高度统一，形成完整循证链条。CULMINATE- 1 研究面向内分泌治疗后进展的晚期患者，库莫西利联合氟维司群可以大幅延长无进展生存期，疾病进展死亡风险下降 64%；即使在内脏转移、肝转移等高危亚组依旧保持稳定获益。

综合两项 Ⅲ 期研究可以看到，无论一线还是后线，无论是否存在肝、内脏转移，库莫西利联合氟维司群均可以实现稳定的疾病控制；安全性方面，两项研究重度中性粒细胞减少发生率均维持在较低水平。跨治疗线数、跨风险亚组的一致性表现，提示该方案拥有较广的适用人群，不需要复杂生物标志物筛选就可以用于临床。

临床启示与未来展望

CULMINATE- 2 研究为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗提供全新选择，在获得明确生存获益的同时，改善骨髓抑制相关安全性痛点，利于慢病化长期管理。

目前库莫西利的临床开发仍在持续推进。针对早期乳腺癌辅助强化治疗的 CULMINATE- 3 研究已经完成入组，后续数据公布之后，有望实现从早期辅助到晚期解救的全周期覆盖。另外，专门针对传统 CDK4/6 抑制剂治疗后耐药人群的临床试验数据也即将公布，期待能够为数量不断增长的耐药患者提供新的解决思路。随着更多真实世界数据与临床试验结果落地，新一代 CDK2/4/6 抑制剂将进一步丰富 HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌的全程治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-ZYR

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朱娅

南京医科大学第二附属医院 | 肿瘤内科

新型CDK2/4/6i对于HR+HER2-治疗的突破