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高危 HER2‑ 阴性早期乳腺癌胚系 BRCA 检测的真实世界实施障碍与影响因素分析

08月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

摘要：PARP 抑制剂辅助治疗能够显著改善携带胚系 BRCA 致病性变异的高危 HER2‑ 阴性早期乳腺癌患者的预后，胚系 BRCA（gBRCA）检测作为该靶向药物的伴随诊断手段，是筛选适宜人群的关键环节。但在真实临床场景中，很多符合治疗条件的患者未能完成基因检测，从而错失 PARP 抑制剂强化辅助治疗机会。亚洲地区相关大样本真实数据相对有限，一项日本多中心横断面研究针对满足 PARP 抑制剂辅助治疗适用标准的高危 HER2‑ 阴性早期乳腺癌人群开展调研，统计 gBRCA 实际检测率，梳理检测未开展的各类主客观原因，识别影响检测实施的独立临床因素。本文结合该研究及全球同类临床调研结果，剖析基因检测落地过程中的现实阻碍，为完善高危乳腺癌的精准诊疗流程提供参考。

引言：随着 PARP 抑制剂辅助治疗方案的临床应用，高危 HER2‑ 阴性早期乳腺癌的治疗模式得到进一步优化。大型 III 期临床研究证实，对于携带 gBRCA 致病性突变的高危人群，术后给予 PARP 抑制剂辅助强化治疗，可以显著降低肿瘤浸润复发风险，延长远期生存。该药物的临床使用，必须依靠胚系 BRCA 检测筛选目标人群，只有检出致病性变异的高危患者，才能够从该靶向方案中获益。
在临床指南的理想状态下，所有满足高危复发标准的 HER2‑ 阴性早期乳腺癌，均应完成胚系 BRCA 检测。但全球多项真实世界调研提示，临床实际检测率往往低于指南预期水平，医师对适应症把握不足、患者主观顾虑、经济压力、遗传咨询资源短缺等多重因素，都会造成检测缺口。如果大量符合条件的患者没有接受检测，新型靶向药物的临床价值就无法充分发挥。日本开展的多中心横断面研究，以完成根治性手术的高危 HER2‑ 阴性早期乳腺癌作为研究对象，参照国际大型 III 期研究的高危入组标准筛选病例，系统评估真实世界 gBRCA 检测现状，挖掘阻碍检测实施的关键因素

高危早期乳腺癌 gBRCA 检测的真实世界现状与实施阻碍

该横断面研究纳入日本国内 46 家不同层级医疗机构，研究对象为 2023 年接受根治手术的浸润性 HER2‑ 阴性早期乳腺癌患者。高危判定标准严格参考国际关键性临床试验标准：激素受体阳性患者需要满足术后淋巴结转移数目≥4 枚，或者新辅助化疗后未达到病理完全缓解，且 CPS+EG 综合评分≥3 分；激素受体阴性患者满足肿瘤最大径＞2cm，或淋巴结存在至少 1 枚转移，或新辅助化疗之后未实现病理完全缓解。

研究最终共计纳入 691 例符合高危标准的患者，整体人群 gBRCA 实际检测率仅为 63.2%，和理论预期检测水平存在明显差距。在全部受试者当中，合计 254 例患者并未开展胚系 BRCA 检测，进一步拆解未检测的原因可以分为两大类：医师未向患者告知检测相关信息，或是患者知晓检测之后主动拒绝接受检测。

在未获得检测相关告知的 168 例患者中，最主要的根源来自临床医师层面，一部分是临床工作中对高危筛选标准识别疏漏，未能识别患者已经满足检测指征；还有一部分属于主观误判，医师错误认为该患者并不符合基因检测条件。这提示临床工作中，很多医生依旧习惯于依靠家族肿瘤史、双侧乳腺癌等传统高危特征判断是否需要检测，对现代指南提出的基于肿瘤病理、淋巴结状态的高危标准认知不足，造成大量潜在适宜人群被遗漏。

对于已经接收到检测告知，但最终选择拒绝检测的 69 例患者，患者自身心理与现实负担成为主要障碍。相当一部分患者担忧阳性检测结果带来巨大的心理压力，产生焦虑情绪；检测相关的经济支出是第二个重要原因；此外还有部分患者顾虑检测阳性结果会给直系亲属带来遗传层面的心理负担与筛查压力。

在全部入组人群中，一共筛查出 42 例 gBRCA 致病性变异患者，其中 32 例患者后续顺利接受了 PARP 抑制剂辅助治疗。这说明只要完成检测，绝大多数突变阳性高危患者可以顺利接受到对应的靶向强化治疗，检测环节才是整个诊疗链条当中最主要的瓶颈。

gBRCA 检测实施的独立影响因素分析

经过多因素校正统计分析，研究识别出多项会降低胚系 BRCA 检测实施概率的独立临床变量。从人口特征来看，年龄≥65 岁的老年患者接受检测的可能性明显下降；处于绝经后状态的患者检测率同样偏低。合并其他重要慢性基础疾病的患者，基因检测开展概率显著降低，这可能和临床更加关注基础疾病管理，对肿瘤遗传风险评估的优先级下降存在关联。

治疗模式同样会影响检测决策：直接进行手术、没有接受新辅助化疗的患者，相比新辅助化疗后手术人群，检测比例更低。新辅助化疗后的综合病理评估，会更加频繁地触发高危复发风险评估流程，间接提升基因检测的提出概率。

肿瘤既往病史与家族史的影响尤为突出：没有乳腺癌、卵巢癌相关肿瘤家族史，既往不存在双侧乳腺癌或者多发原发乳腺癌病史的患者，检测率显著下降。该现象反映出临床实践的固有惯性，很多医师依旧把肿瘤家族史、多原发肿瘤作为推荐 BRCA 检测的核心依据，忽略了即便无家族史，只要肿瘤本身达到高危复发标准，同样应当进行胚系 BRCA 检测。仅仅依靠家族史筛选，会漏掉相当一部分可以从 PARP 抑制剂获益的患者。

结合全球其他地区的调研结果，除上述临床因素之外，遗传咨询人员配置不足、患者对肿瘤遗传知识认知匮乏、基因检测结果解读复杂等，同样是世界各地普遍存在的现实挑战。

对临床实践的启示与优化策略

该真实世界研究揭示，即便在医疗体系相对完善的地区，高危 HER2‑ 阴性早期乳腺癌胚系 BRCA 检测仍然存在显著缺口，阻碍来源于医师认知、患者心理、经济负担多个层面，为国内临床工作提供借鉴。

首先，应当加强临床医师规范化培训，更新对 BRCA 检测适应症的认知。需要改变 “只有存在肿瘤家族史才做 BRCA 检测” 的固有思维，严格以肿瘤病理、淋巴结负荷、新辅助之后的残留病灶等高危标准作为筛查依据，而不单纯依赖家族遗传线索。可以考虑在院内建立标准化筛查表单，把胚系 BRCA 检测的高危判定整合到早期乳腺癌术后评估流程中，减少人为漏判。

其次，完善遗传咨询配套服务。在基因检测前后提供充分的宣教和心理疏导，向患者解释检测的目的、阳性结果的临床意义，缓解患者对于遗传信息的焦虑，充分告知检测对于自身治疗以及家属肿瘤筛查的利弊，帮助患者做出知情选择。同时需要关注检测费用带来的现实障碍，推动检测可及性提升。

第三，建立院内多学科协作模式。外科、肿瘤内科、病理科协同完成高危患者识别，对所有达到高危标准的 HER2‑阴性早期乳腺癌统一进行评估，减少因不同科室认知差异造成检测机会丢失。对于检测发现 gBRCA 致病性变异的患者，及时启动 PARP 抑制剂辅助治疗，同时开展家系的遗传风险提示。

本项研究也存在一定局限性，纳入医疗机构整体遗传学配套条件优于普通基层机构，因此该检测率数据可能高于普通真实诊疗水平；研究资料主要来自病历回顾，很难完整还原患者拒绝检测背后更深层次的主观想法，相关结论还需要更多多中心数据进一步验证。

总结与展望

高危 HER2‑ 阴性早期乳腺癌胚系 BRCA 检测是实现 PARP 抑制剂精准辅助治疗的前置条件。现有真实世界数据表明，即便在医疗资源较为完备的环境下，检测率仍然未能达到理想状态。医师对于高危筛查标准识别不足是未开展检测的首要原因，而心理压力、经济负担、对家属遗传风险的顾虑，构成患者拒绝检测的主要因素；高龄、合并基础疾病、无传统高危家族史、直接手术不做新辅助化疗，均会降低检测实施概率。

未来临床实践当中，不能仅依靠家族史来筛选 BRCA 检测人群，需要以肿瘤病理高危特征为核心建立系统化筛查机制，同步完善遗传宣教与咨询，消除医师认知偏差与患者层面障碍，让更多符合条件的高危乳腺癌患者能够完成伴随诊断检测，最大化发挥 PARP 抑制剂辅助治疗的临床价值。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-ZYR