世界肺癌大会（WCLC）是肺癌领域最具影响力的国际学术会议之一，汇聚全球顶尖学者共同探讨肺癌诊疗的最新前沿进展。在2026年WCLC大会上，针对HER2突变NSCLC靶向治疗后基因组演化特征的研究成为热点议题之一，新型HER2-TKI塞伐艾替尼（Sevabertinib, BAY 2927088）基于SOHO-01研究（NCT05099172）开展的获得性耐药机制探索性分析（MO12.04）1入选大会报告。该研究通过对治疗前、治疗中及治疗进展时血浆ctDNA的动态监测，首次系统性揭示了塞伐艾替尼治疗后疾病进展的基因组演化特征，为后续克服耐药策略提供了重要科学依据。
此前，SOHO-01研究的全球人群数据已先后以最新突破性摘要（LBA）形式亮相2025年ESMO大会并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）2，结果显示塞伐艾替尼在初治与经治的HER2突变（TKD+non-TKD）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中均展现出优异的抗肿瘤活性，尤其在YVMA插入突变及脑转移人群中表现突出，且全程未报告任何间质性肺病（ILD）。2026 ASCO更新数据显示队列F初治人群ORR达75、DCR为89%，中位PFS 13.5个月；队列D经治人群ORR和DCR分别为67%和81%，中位PFS 8.3个月；最常见AE是腹泻但多为轻度，3级腹泻仅5.5%且持续时间极短，无4级腹泻及因腹泻导致停药，因TEAE停药率仅3%，仍未观察到ILD。本次WCLC大会公布的耐药机制分析，则进一步回答了"塞伐艾替尼治疗后为何会出现疾病进展"这一临床关切问题。对此，肿瘤资讯特邀江苏省人民医院许佳丽教授与福建省肿瘤医院苗茜教授进行深入解读。
江苏省人民医院青年拔尖人才
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会副秘书长
江苏省免疫学会免疫科普委员会常委、青工委委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委员
南京医学会肿瘤分会青委副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会委员
中国微循环学会转化医学专委会循环肿瘤细胞学工作委员会青委
iHope江苏学院特聘讲者
江苏省健康产业研究会肿瘤整合专委会委员
江苏省红十字会科普专家、救护队成员
ASCO 正式会员
主持国家自然科学基金及横向课题2项，获得国家发明专利2项
以第一或通讯作者发表SCI文章近20篇，擅长肺癌的诊断与综合治疗
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
CSWOG肺癌专委会常委
福建省抗癌协会第二届肿瘤内镜学专业委员会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国抗癌协会感染性肿瘤专业委员会委员
研究速递
研究背景
HER2突变发生于约2%~4%的NSCLC患者，传统化疗及免疫治疗效果有限。塞伐艾替尼是一种强效、可逆的口服HER2-TKI，在SOHO-01研究中显示出持久的抗肿瘤活性。然而，与其他靶向药物一样，多数患者最终会出现获得性耐药，其分子机制此前尚未明确。本研究旨在通过对SOHO-01中入组患者的系列血浆样本进行NGS测序，刻画塞伐艾替尼治疗过程中的基因组演变图谱，鉴定继发性HER2变异改变及旁路/下游通路激活等耐药驱动事件。
研究方法
本研究收集SOHO-01研究中队列D（既往接受过非HER2靶向治疗）、E（既往接受过HER2 ADC治疗）、F（初治）患者的血浆样本，包括基线（BL）、治疗期及疾病进展/治疗停止时（PD，定义为影像学进展前≤4周、进展时或进展后采集）多个时间点样本。配对基线-进展样本及部分仅进展样本采用PredicineATLAS（中国）或GuardantINFINITY（其他地区）平台进行ctDNA二代测序（NGS）。重点分析治疗后新发基因改变（emergent genomic alterations），分类为：①继发性HER2改变（突变或扩增）；②旁路及下游通路事件（如PIK3CA/PTEN、MAPK通路相关基因改变）。
研究结果
（1）基线特征与ctDNA检出情况
在可成功配对基线-进展样本NGS分析的85例患者中，73例（85.9%）基线ctDNA中检测到HER2突变，构成本次耐药分析的核心评估子集。在该子集中，多数患者的突变谱在治疗期间保持相对稳定，HER2与TP53是最常检出的共存突变基因。
（2）获得性耐药事件的检出频率
在73例可评估患者中， 22例（30.1%）识别出潜在的耐药相关基因组事件：
继发性HER2改变（最常见）：共14例（19.1%），其中HER2 T862A substitution是最主要的继发性HER2突变，出现于12例（16.4%）患者；HER2扩增2例（2.7%）；本研究未检测到C805S突变。
旁路/下游通路激活：共9例（12.3%），主要涉及PIK3CA/PTEN及MAPK通路（KRAS/NRAS/BRAF等）的新发突变。
多数患者（约70%）：进展时未检出明确基因组耐药驱动，提示非遗传性或适应性耐药机制可能发挥重要作用。
（3）T862A突变的临床意义初探
值得注意的是，携带继发性HER2 T862A突变的患者，其DoR（缓解持续时间）及TTP（至进展时间）与未检出该突变的患者相当，提示T862A作为耐药突变其生物学影响尚需进一步阐明。研究者正在进行临床前结构建模以解析T862A对塞伐艾替尼结合及活性的影响。
（4）在无法获取配对基线样本的单独进展期样本中，观察到相似的继发性HER2改变模式，与配对基线-进展样本的结果基本一致。
研究结论
继发性HER2 T862A突变是塞伐艾替尼治疗后获得性耐药的主要推定分子机制，而旁路/下游通路改变相对少见；大多数进展患者未检出明确基因组耐药驱动因素，提示非遗传性或适应性机制同样重要。本结果为后续设计新一代HER2抑制剂或联合治疗策略以延缓/克服耐药提供了关键方向。
专家点评
许佳丽教授：精准剖析耐药机制，指导临床序贯与新药研发
塞伐艾替尼在SOHO-01研究中交出的成绩单令整个肺癌学界印象深刻——初治队列F的ORR高达75%，中位PFS达到13.5个月，经治队列D的ORR也有67%、中位PFS 8.3个月，更难得的是全程未见药物相关ILD，腹泻虽常见但多为低级别，因治疗相关不良事件停药的比例仅为1%~5%。这些数据奠定了塞伐艾替尼在HER2突变NSCLC领域"高效且安全"的地位。然而，同所有靶向治疗药物一样，获得性耐药终将出现，厘清耐药分子机制是优化长期治疗策略的重要前提。本次大会披露的ctDNA动态监测分析，初步填补了该领域的数据空白，具备多重学术价值与临床参考意义。
首先，研究发现HER2 T862A是塞伐艾替尼治疗后最主要的获得性HER2耐药突变，出现频率约16%，而既往部分HER2或EGFR-TKI耐药研究中报道的C805S等突变在本研究中未被检出。这提示可逆性、高选择性HER2-TKI有其独特的耐药演化路径，现阶段不宜简单类推或对不同药物的耐药图谱进行等同或替代性解读。从结构生物学角度看，T862位于HER2激酶结构域的特定位置，其突变可能影响塞伐艾替尼与ATP结合口袋的结合模式，但具体机制仍需验证。
其次，研究中约70%的进展患者未检出明确的基因组耐药驱动，它提示我们，除基因突变外，非遗传性或适应性机制——如肿瘤微环境重塑、上皮-间质转化（EMT）、转录组可塑性、克隆动力学漂移等——可能在塞伐艾替尼耐药中发挥重要作用。这一发现也提醒临床医生，不能仅凭ctDNA阴性就判断肿瘤已完全清除或判定耐药机制不存在，需结合影像学、临床症状及其他检测手段综合评估。
第三，从临床实践看，这项研究为后续序贯治疗提供了思路。早期ctDNA清除与更长PFS相关2，而新发T862A或旁路激活的识别，可帮助我们在患者进展后更合理地制定后续方案。例如，对检出T862A者或可考虑HER2 ADC或新一代TKI临床试验；对无明确基因组驱动者，则可评估继续塞伐艾替尼联合其他治疗方案的可行性。总体而言，这项耐药机制的揭示，标志着塞伐艾替尼的临床应用正从"有效用药"迈向"精准全程管理"的新阶段。
苗茜教授：从耐药洞见出发，推动HER2突变NSCLC的全程管理
SOHO-01研究的耐药机制分析是对前期优异疗效数据的重要补充。回顾已发表数据，塞伐艾替尼在初治人群ORR为75%、DCR为89%，中位DoR 12.2个月；在经治队列D中ORR为67%，中位DoR为9.5个月；即便在既往接受过HER2 ADC治疗的队列E中，ORR仍达38%。安全性层面，常见治疗相关不良事件包含腹泻、皮疹、甲沟炎，≥3级腹泻在初治人群中发生率仅5%，无ILD报道，治疗终止率处于极低水平。高效低毒的口服靶向方案若能结合耐药规律开展干预，将显著改善HER2突变NSCLC患者的长期生存获益。基于本次WCLC公布的耐药数据，可从全程管理视角形成多项临床启示。
第一，"好药先用"理念在HER2突变NSCLC中愈发清晰。塞伐艾替尼一线使用可获得75%的ORR和13.5个月的中位PFS，随着一线III期SOHO-02研究的推进，未来一线优先使用TKI或将成主流。在此背景下，耐药机制研究的意义不再局限于"失败后补救"，而是为"如何在初始治疗设计中延缓耐药"提供答案。本次分析未发现C805S突变尤其值得关注，提示塞伐艾替尼存在相对独特的耐药演化特征；靶向药物不同耐药路径往往会深刻影响后续治疗格局与长期临床结局，如T790M突变耐药在一代EGFR-TKI与三代EGFR-TKI的差异，而塞伐艾替尼这种独特耐药特征为未来积极探索其作为一线治疗优选提供了重要的生物学依据。同时，参考肿瘤靶向治疗整体进展，针对HER2突变的不同人群，塞伐艾替尼的各种联合治疗方案亦值得考虑。
第二，ctDNA动态监测应被纳入临床实践考量。本研究成功配对基线-进展样本NGS分析的85例患者中基线ctDNA检出HER2突变的比例为85.9%，这提示或可在治疗6~8周后复查ctDNA，作为疗效预判和耐药预警的辅助工具。当然，ctDNA阴性不能完全排除耐药，尤其考虑到本研究提示大量进展患者无明确基因组驱动，未来需联合影像学、CEA、ctDNA甲基化等多维指标建立综合预警模型。
第三，耐药后的治疗选择需个体化处理。对检出HER2 T862A等继发HER2突变者，可考虑换用不同作用机制的HER2靶向药，或其他新型TKI；对检出PIK3CA/PTEN或MAPK通路激活者，可探索相应的联合治疗；对无明确驱动者，则应综合评估PS评分、既往治疗线数及是否存在寡进展，选择适合的治疗手段或临床试验。总之，塞伐艾替尼的耐药研究不是终点，而是开启HER2突变NSCLC精准全程管理的新起点，期待未来有更多研究验证这些假说。
结语
塞伐艾替尼在HER2突变NSCLC中已展现出高效、安全、口服便利的显著优势。本次2026 WCLC大会公布的SOHO-01探索性生物标志物分析，首次揭示了其治疗HER2突变NSCLC患者获得性耐药以HER2 T862A突变为主、旁路/下游通路改变为辅的特征，并且未发现C805S突变；同时，相当比例的进展患者未检出明确的基因组耐药驱动，提示非遗传性或适应性机制的潜在重要性，为后续开发新一代HER2抑制剂、探索联合治疗策略以及优化临床序贯治疗方案提供了重要参考。随着一线III期SOHO-02研究的推进及耐药机制的持续深入探索，塞伐艾替尼有望在HER2突变NSCLC的精准治疗格局中占据更重要的地位，惠及更多患者。
1. 2026 WCLC abstract MO 12.04
2. Le X, Kim TM, Loong HH, et al. Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1819-1832.
排版编辑：Crystal
苏公网安备32059002004080号
