慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后评估体系建立于化学免疫治疗时代，其核心指标——分期、免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态、TP53异常、复杂核型——在当时都有明确的临床含义[1]。靶向治疗普及之后，这些指标的权重发生了重排：有的仍然决定治疗选择，有的只保留预后描述功能，还有的需要重新定义阈值[2-3]。与此同时，中国患者的分子谱与欧洲人群存在差异，检测手段的可及性也不尽相同，这使得分层工具在本土应用时需要额外的判断[4-5]。本文梳理预后评估体系的演变、各指标在当代的实际权重、复杂核型阈值的重新划定，以及本土适配中的现实问题。
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权重分化：TP53状态仍直接决定治疗选择；IGHV状态影响的是治疗形态与随访强度，而非药物类别。
核型需重新划线：在以维奈克拉为基础的方案中，高度复杂核型（≥5个异常）独立预测更短的无进展生存（PFS）（风险比1.96，P=0.041），而3~4个异常已不再具有独立预后意义。
检测范围明确：中国指南推荐以二代测序（NGS）检测TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1与BIRC3。
本土差异存在：中国队列报告的MYD88突变率约10%，高于欧洲人群的2%~4%；IGHV未突变比例在不同中心报告间差异较大。
Part 1. 体系回顾，从临床分期到综合预后指数
CLL的预后评估经历了三个阶段。最早是临床分期：Rai分期与Binet分期依据淋巴结区域、器官肿大与血细胞减少程度划分，操作简便，至今仍是判断治疗指征的基础。
第二阶段是单一分子指标的引入：IGHV突变状态、del(17p)、del(11q)、TP53突变等指标先后被证明具有独立预后价值，使预后判断从「病灶有多大」推进到「疾病的生物学性质如何」。
第三阶段是综合预后指数。CLL国际预后指数（CLL-IPI）把TP53异常（4分）、IGHV未突变（2分）、β₂微球蛋白>3.5 mg/L（2分）、Rai I~IV期或Binet B~C期（1分）与年龄>65岁（1分）加权累加，将患者分为四个风险组[1]。中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》采用这一体系[6]。
需要注意的是，CLL-IPI的建立与验证主要基于化学免疫治疗时代的队列。在靶向治疗普及之后，其各项权重是否仍然适用，本身就是一个需要重新评估的问题。此外，部分英文转载资料中CLL-IPI低危组的5年生存数字存在截断错误（正确应为93.2%），引用时应核对原始文献。
Part 2. 权重重排，哪些指标仍能改变治疗决策
在当代实践中，预后指标可以按「是否改变治疗决策」分为三类（表1）。
表1. 主要预后指标在当代CLL治疗中的实际权重
TP53状态是唯一直接决定治疗路径的分子指标。中国指南为携带del(17p)和/或TP53突变的患者单独设立一线推荐序列，首选泽布替尼、伊布替尼[6]。这一地位与该人群在多数固定疗程注册研究中被排除有关——缺乏随机证据本身就是一个需要在决策中体现的事实。
IGHV的角色则发生了实质变化。在持续布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗下，IGHV未突变的不利影响被大幅削弱——SEQUOIA研究6年随访中，该亚组对比化学免疫治疗的PFS风险比为0.22[7]。而在固定疗程方案中，它仍是复发的主要驱动：CAPTIVATE研究中IGHV未突变与已突变者5.5年PFS率分别为55%与79%[8]。因此，IGHV影响的是「用哪种治疗形态、停药后多密切随访」，而非「用哪一类药」。
至于检测范围，中国指南推荐以NGS检测TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1与BIRC3[6]。在检测资源有限的中心，TP53应作为不可省略的最低要求。
Part 3. 核型再定义，复杂核型需按五个异常划线
复杂核型是预后评估体系中变化最大的一项。传统定义为「≥3个染色体异常」，在化学免疫治疗时代与更差的预后明确相关。但靶向治疗普及后，这一阈值的适用性受到挑战。
GAIA/CLL13研究的伴随分析给出了较为明确的答案。该分析纳入895例TP53完整的初治CLL患者，其中复杂核型（≥3个异常）153例（17%）、高度复杂核型（≥5个异常）43例（5%）[2]。
结果显示，在接受以维奈克拉为基础方案的患者中，高度复杂核型独立预测更短的PFS（风险比1.96，95%置信区间1.03~3.72，P=0.041），而3~4个异常的「普通」复杂核型未达到独立预后意义。相比之下，在接受化学免疫治疗的患者中，复杂核型仍与更短的PFS（风险比2.58）与更短的总生存（风险比3.25）相关[2]。此外，染色体易位（无论平衡与非平衡）在维奈克拉治疗人群中独立关联更短的PFS，其中涉及8号和/或18号染色体者尤为明显[2]。
这一结果的临床含义有两层。第一，「复杂核型」这一概念在新药时代需要按≥5个异常重新划线——按旧标准报告的「复杂核型阳性」患者中，相当一部分实际上并不携带独立的不良预后。第二，靶向药物显著削弱了中等程度核型复杂性的预后影响，这本身就是治疗进步的一个侧面证据。
就检测而言，染色体核型分析需要有丝分裂原刺激培养，操作要求高于荧光原位杂交，在国内并非所有中心常规开展。在不具备条件时，以荧光原位杂交检测del(17p)、del(11q)、+12、del(13q)四项配合TP53测序，仍是可行的替代方案。
Part 4. 本土适配，分子谱差异与检测可及性
把上述体系应用于中国患者时，还有两个本土因素需要考虑。
第一是分子谱差异。一项307例中国CLL队列报告：SF3B1突变5%、NOTCH1突变8%、MYD88突变8%、BIRC3突变2%、TP53突变15%[4]；另一项338例研究报告MYD88突变率约10%，明显高于欧洲人群的2%~4%[5]。IGHV未突变比例在不同中心报告间差异较大——山东省一项601例队列报告为32.6%~34.3%，江苏省一项300例队列报告为39.3%，而前述307例队列报告为60%[4,9,10]。
这一差异既可能反映真实的人群特征，也可能来自单中心转诊偏倚与检测方法差异。其实践含义是：在把西方研究的分层结论直接应用于中国患者时，应保持谨慎，并优先参考本土队列数据。
第二是本土发现的补充指标。一项江苏省人民医院的300例初诊CLL队列研究报告，外周血幼淋细胞比例>1%的患者，至首次治疗时间显著缩短（1.4个月对比41.7个月），总生存亦更差，且这一特征与IGHV未突变、TP53异常相关[10]。这是一个依靠常规外周血涂片即可获得的指标，在检测资源有限的基层单位具有实际价值。
第三是检测可及性对分层深度的约束。中国指南推荐的NGS组合并非所有中心可及；微小残留病（MRD）检测方面，《慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版）》推荐8色流式细胞术为国内主流方法，二代测序仅在有条件的中心开展[11]。这也是中国指南目前明确「MRD尚未作为疗效评价标准」的原因之一[6]。
因此，一个务实的分层策略是分层级执行：基础层为分期、血常规与外周血涂片；核心层为荧光原位杂交与TP53测序（不可省略）；扩展层为IGHV测序、核型分析与多基因NGS组合，按中心条件与治疗决策需要选择性开展。
小结
CLL预后评估体系在新药时代的重构，可以概括为三句话：TP53状态仍是唯一直接决定治疗路径的分子指标；IGHV决定的是治疗形态与随访强度，而非药物类别；复杂核型需要按≥5个异常重新划线。
这一重构的本质，是靶向治疗削弱了一部分传统不良预后因素的影响，同时让另一部分因素的作用变得更为具体——从「预后更差」变成了「更适合哪种治疗形态」。对临床医生而言，评估的目的正在从「判断能活多久」转向「决定怎么治、治多久、停药后多密切随访」。
就本土实践而言，中国患者的分子谱与欧洲人群存在差异，检测可及性也不均衡，因此分层策略宜按层级执行，把有限的检测资源优先配置在真正改变治疗决策的指标上。仍需补足的是：中国尚缺乏全国代表性的分子检测覆盖率数据与本土验证的预后模型，这两项空白的填补，对分层工具在本土的可靠应用具有实际意义。
[1] International CLL-IPI working group. Lancet Oncol, 2016, 17(6): 779-790.
[2] Fürstenau M, Thus YJ, Robrecht S, et al. Blood, 2023, 142(5): 446-459.
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[4] Xia Y, Fan L, Wang L, et al. Oncotarget, 2015, 6(7): 5426-5434.
[5] Yi S, Yan Y, Jin M, et al. Leukemia, 2021, 35(8): 2412-2415.
[6] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[7] Tam CS, et al. Sustained efficacy of zanubrutinib versus bendamustine-rituximab in treatment-naive CLL/SLL: 6-year follow-up of SEQUOIA. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2129.
[8] Ghia P, Barr PM, Tedeschi A, et al. Final analysis of fixed-duration ibrutinib plus venetoclax in CLL/SLL: the phase 2 CAPTIVATE study. iwCLL 2025.
[9] Wang X, Li L, Wang X, et al. Front Oncol, 2022, 12: 885150.
[10] 张兆亮, 周佳浩, 邢凌霄, 等. 中华血液学杂志, 2025, 46(2).
[11] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会. 慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识(2023年版). 中华血液学杂志, 2023, 44(3): 182-187.
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