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TBCRC009：铂类单药化疗转移性三阴性乳腺癌及生物标志物评估

2015年04月28日

研究背景：BRCA基因及蛋白产物可通过同源重组（HR）修复断裂的双链DNA，铂类药物直接与DNA结合，形成铂DNA加合物并导致双链DNA的解离,诱导细胞死亡。当肿瘤细胞BRCA基因功能缺失时，无法启动HR进行修复，变得对铂类高度敏感。一些回顾性及前瞻性研究将顺铂用于携带BRCA1基因突变患者，行新辅助治疗时获得高pCR率（80%，Byrski等），而在晚期治疗中的反应率（RR）为10%-40%，考虑不同研究入组患者、方案设计的差异，其结论也因此不同，故设计一项多中心II期临床试验（TBCRC009），生物标志物评估下的铂类单药（顺铂或卡铂，一线或二线）治疗晚期三阴性乳腺癌。

实验设计：入组标准：转移性三阴性乳腺癌，ECOG≤2分，预期寿命大于12周，未接受铂类治疗，无脑转移，最多接受晚期一线治疗。治疗方案：一线或二线顺铂(75mg/m2)或卡铂(AUC=6)，q3w，每2周期后行CT评估疗效（治疗4周期后每3周期行CT评估），直至病情进展、不可耐受的毒性反应、患者意愿退出研究。首要研究终点：ORR、p63/p73表达预测的反应率。次要研究终点：毒副反应、顺铂及卡铂的治疗反应率、 BRCA1/2突变等亚组分析。

结果：2007年6月至2010年10月纳入86例患者，随机分组：顺铂组(n = 43)、卡铂组 (n = 43) ，随访至2013年10月。总RR：25.6% (95% CI, 16.8% -36%) ，其中3例CR，19例PR，4例SD病情稳定超过6月，中位治疗周期数：12周期（1-23），其中12例患者接受超过10周期治疗。一线及二线治疗的RR分别为29%、11.8%（P=0.22），顺铂组及卡铂组RR分别为32.6%、18.6%（P=0.22），至中位随访时间49.9月，共75例患者死亡，mPFS为2.9月，mOS为11月；治疗的毒副反应轻微，3-4级反应发生率＜5%。生殖细胞BRCA1/2突变患者（共11例）的RR为：54.5%；探索性分析无BRCA1/2 突变但呈BRCA样基因组不稳定患者（共32例），根据HRD-LOH/HRD-LST评分可预测对铂类药物的反应，而预先设定的p63/p73表达（71例）、p53及PI3K突变状态（53例）、PAM50基因表达亚型（55例）等基因标志物均无预测作用。结果令人意外的是6例经铂类治疗后获得长期生存（中位生存4.5年）的mTNBC，有5例为无生殖细胞BRCA1/2突变型，其中2例患者HRD-LOH/HRD-LST比值增高。

三阴性乳腺癌是一异质性肿瘤群体，某些散发的TNBC可从铂类药物（尤其是顺铂）中明显获益，如BRCA1/2基因突变及BRCA样基因组不稳定型。但本研究为II期临床研究，样本量小，需要更大样本的含有基因生物标志物反应的随机实验为临床实践提供依据。

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