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田颖教授：同步启动、贯穿全程——地舒单抗打破骨保护临床治疗困局，重塑骨髓瘤全程管理新路径

08月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨相关事件（SRE）是多发性骨髓瘤（MM）患者最常见的并发症之一，也是导致患者生活质量下降及不良预后的重要因素。近年来，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及细胞治疗等新型抗肿瘤手段的广泛应用，MM患者的生存期已显著延长，骨保护治疗在全程管理中的战略地位日益凸显。然而，临床实践中骨靶向药物的启动时机、疗程持续性及药物优选策略仍存在诸多优化空间。基于此，【肿瘤资讯】特邀首都医科大学附属北京朝阳医院田颖教授，围绕骨保护与抗肿瘤治疗的协同整合、不同疾病阶段的动态调整等核心议题展开深度探讨。

田颖

医学博士，主任医师副教授

首都医科大学附属北京朝阳医院血液内科
中国医药教育协会骨髓瘤分会-常务委员、副秘书长
中国中西医结合协会血液专委会 -常务委员
中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会 -常务委员
中国医药教育协会血液学专业委员会-青年委员
主攻方向：从事常见血液病诊疗20年。致力于多发性骨髓瘤诊治及耐药方面基础研究，临床工作覆盖于血液系统常见疾病及罕见病临床诊疗。擅长血液系统常规免疫治疗，化疗及造血干细胞动员与移植以及CAR-T细胞治疗技术。参与并负责多项国际及国内多中心及单中心临床试验研究。

骨保护治疗面临“启动晚、疗程短”困局，规范化实施仍面临多重挑战

田颖教授：《多发性骨髓瘤骨病诊疗现状白皮书》中的调研数据显示，约半数以上多发性骨髓瘤患者确诊时并未同步启动骨保护治疗，且在真实世界中，治疗持续时间远低于指南推荐的≥24个月标准。当前临床实践中，骨保护治疗实施仍存在诊断滞后、疗程不足及依从性低等挑战。

诊断与启动滞后方面，约47.3%的骨髓瘤患者曾被误诊为其他原发性骨相关疾病，约半数患者首诊于骨科门诊，辗转就医现象较为普遍。临床实践中，针对MRI、PET-CT等指南推荐的评估手段，使用率总体不足，进一步加剧了诊断延迟。此外，半数以上患者确诊骨髓瘤时未同步启动骨保护治疗。

治疗依从性方面，总体情况亦不理想。约38.1%患者接受骨保护治疗的频率低于指南规范要求的每月1次。真实世界中，仅15.5%患者实际治疗时长超过24个月，部分患者仅使用3~6个月。与此同时，患者停药事件较为普遍，约70.7%患者在骨病症状明显好转、疼痛明显缓解后即中断就医，未接受骨保护药物持续治疗。

不良反应管理方面，目前亦存在管理不足。多数患者担忧治疗相关不良事件发生。低钙血症及颌骨坏死为骨靶向药物最常见的不良反应，但临床实践中仅50.9%患者采取预防低钙血症措施，36.6%患者进行了颌骨坏死预防，更多患者未获得相应不良事件管理与保护。

多学科诊疗模式开展方面，临床实践亦存在不足，47.7%的医院尚未建立针对骨病的常规MDT，仅针对部分特殊患者开展MDT工作。

总体而言，骨髓瘤骨保护治疗在规范实施与全程管理方面仍有较大提升空间，未来仍需持续推动治疗依从性改善、不良反应预防体系完善及多学科协作机制建设，以进一步改善骨髓瘤患者生存预后及生活质量。

骨靶向药物须与抗肿瘤治疗深度融合，同步干预打破恶性循环

田颖教授：骨髓瘤骨病的核心病理机制在于骨髓瘤细胞与骨微环境之间形成恶性循环。肿瘤细胞通过分泌RANKL、DKK-1等因子激活破骨细胞、抑制成骨细胞，导致溶骨性破坏；而骨破坏释放的生长因子又会反向促进肿瘤细胞增殖，上调RANKL表达。因此，骨保护与抗肿瘤治疗需深度融合、同步推进，建议确诊即同步干预，所有活动性多发性骨髓瘤患者，无论影像学是否检出溶骨性病变，均应在启动系统抗肿瘤治疗的同时即刻开启骨靶向治疗。早期干预可在骨损伤不可逆进展前阻断破骨细胞活化。国内一项回顾性研究亦显示，确诊3个月内启动骨保护治疗，可显著降低SRE发生风险，改善患者生活质量。

抗肿瘤与骨保护协同的主要作用在于联合增效、改善患者生存预后。研究表明，新型抗肿瘤药物本身对骨微环境亦具有积极影响，可稳定骨密度、增强骨骼结构、降低SRE风险。例如，硼替佐米等蛋白酶体抑制剂可直接抑制破骨细胞生成，支持成骨细胞功能，逆转部分骨损伤。免疫调节剂如来那度胺亦可促进骨形成、抑制骨吸收。骨靶向药物可抑制破骨细胞功能，打破骨髓瘤细胞与骨髓微环境间的恶性循环。研究表明，地舒单抗与免疫治疗联合应用时可发挥协同作用。Ⅲ期RCT研究亦显示，地舒单抗组中位PFS为46.1个月，唑来膦酸组为35.4个月，与对照组相比，地舒单抗组PFS延长10.7个月。

目前，以唑来膦酸为代表的双膦酸盐药物及以RANKL抑制剂为代表的地舒单抗，均获国内外指南一致推荐用于多发性骨髓瘤骨保护治疗。临床实践中药物选择需结合临床疗效、安全性及用药便捷程度等因素综合判断。疗效方面，前述Ⅲ期研究亦提示，相比双膦酸盐，地舒单抗在延缓和降低SRE风险方面均具优势。地舒单抗组首次SRE中位时间延长8个月以上，首次及多次SRE风险分别降低17%和18%。

安全性方面，唑来膦酸与地舒单抗均有一定低钙血症及颌骨坏死风险，治疗期间需进行规范监测与管理。多项研究提示，接受地舒单抗治疗的患者，颌骨坏死治愈和消退情况更佳，治疗所需时间更短。Ⅲ期研究数据亦提示，地舒单抗组肾相关不良事件发生率明显低于唑来膦酸组，且肾功能不全患者中无需调整剂量。

用药便捷性方面，唑来膦酸多需静脉注射给药，地舒单抗则为皮下注射，可在门诊完成，且无需水化，用药更为便捷。

确诊即启动、复发即重启，构建骨髓瘤全程管理新路径

田颖教授：从疾病全程管理视角来看，骨髓瘤骨保护治疗应贯穿诊断、诱导、巩固、维持及复发后各阶段，并需根据疾病状态动态调整，以实现患者获益最大化。新诊断阶段建议同步开启骨保护治疗，并规范足疗程应用。如前所述，所有活动性多发性骨髓瘤，无论影像学是否已发现骨病证据，均应在初始抗肿瘤治疗时同步开启骨靶向药物治疗。

治疗期间建议持续监测，灵活调整骨保护药物应用。参照国内现行指南，骨靶向药物应每月给药，至少持续12个月。若患者12个月后疗效达非常好的部分缓解（VGPR）及以上，双膦酸盐可考虑降低给药频率至每2~3个月1次。同时需根据骨病严重程度适当延长给药间隔，但总疗程建议≥2年。地舒单抗则建议每月1次，持续给药约2年。

复发/难治患者建议重新启动骨保护药物联合治疗，强化管理。疾病复发或进展时，骨保护治疗须同步启动。研究显示，生化复发时重新启动骨靶向药物，可有效降低临床复发时新发SRE风险，此举对全程管理与全程用药至关重要。

无论处于何阶段、接受何种骨靶向药物治疗，钙剂与维生素D补充须同步进行。同时须规律进行口腔健康评估与管理，亦为预防颌骨坏死的基础。总之，骨保护治疗须贯穿抗骨髓瘤治疗全程，新诊断时即启动，不应延误；治疗期间应规范足疗程、不间断使用，动态评估并精准调整；复发时应立即重新启动骨靶向药物联合治疗。唯有将骨保护真正嵌入疾病管理各节点，方能实现患者骨骼健康与生存获益的双重最大化。

总结

当前骨髓瘤骨保护治疗面临诊断滞后、疗程不足、依从性低下等挑战，未能与抗肿瘤治疗实现真正同步。大量临床前及临床研究数据证实，骨保护治疗绝非抗肿瘤治疗的“附属环节”，而是改善患者生存预后与生活质量的关键支柱，须基于骨微环境恶性循环机制，在确诊时即刻启动地舒单抗等骨靶向药物，并贯穿诊断、诱导、巩固、维持及复发全程。未来仍需进一步推动骨保护治疗从“可选项”变为“必选项”，强化“确诊即启动”的意识并依托多学科协作完善管理，为患者提供生存预后与生活质量改善的双重获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-WJH

08月19日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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