慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的一线治疗已进入无化疗时代，但两条主流路径各有未尽之处。以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为代表的持续治疗缓解深度有限，患者需长期用药；以BCL2抑制剂（BCL2i）为基础的固定疗程虽可实现停药，但停药后微小残留病（MRD）复升仍是复发的主要来源[1-3]。更快、更深、更持久的MRD清除，因此成为一线方案优化的共同方向。索托克拉是新一代BCL2i，其与泽布替尼联合用于初治CLL/SLL的1/1b期研究BGB-11417-101，自2024年美国血液学会（ASH）年会起已连续四届国际大会更新数据。本文梳理该方案从18.3个月到34.1个月随访的疗效演进、不可检测MRD（uMRD）的达成速度与持久性以及安全性特征，并讨论其对一线治疗策略优化的参考意义。
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缓解率维持高位：索托克拉联合泽布替尼一线治疗初治CLL/SLL，总缓解率（ORR）持续为100%，完全缓解（CR）率随随访延长由41%升至59.5%。
MRD清除快速而持久：320 mg队列外周血uMRD4（MRD<10⁻⁴）率在第24、48、96周分别为81%、91%、98%，最佳uMRD4率98.8%，未观察到uMRD逆转。
高危人群方向一致：del(17p)和/或TP53突变患者最佳uMRD率为92.9%；美国临床肿瘤学会（ASCO）2026年会报告的该亚组10例患者全部达到uMRD4。
安全性可控：320 mg队列中位随访30.9个月未观察到临床或实验室肿瘤溶解综合征（TLS），≥3级中性粒细胞减少29%，无治疗相关死亡。
Part 1. 需求待解，一线治疗仍在寻找更深的缓解与更短的疗程
近十年，CLL/SLL的一线治疗格局被两类靶向药物改写。持续BTK抑制剂治疗以对高危人群的稳定控制成为多数指南的首选，中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》将泽布替尼、伊布替尼列为一线首选[1]。另一条路径是以BCL2i为基础的固定疗程方案，其价值在于患者可在12个周期后停药，进入无治疗观察期。
然而两条路径都留下了问题。持续治疗意味着长期用药与长期费用，且单药很难带来深度缓解——CLL17研究中，伊布替尼持续治疗组末次再分期时外周血uMRD率为0%，CR率仅8.3%[4]。固定疗程解决了停药问题，却把复发风险后移：CLL14研究中位随访76.4个月时，停药5年后仍维持uMRD4者仅7.9%，6年无进展生存（PFS）率为53.1%[2]。
把两条路径的优点合起来——以BTK抑制剂控制疾病，以BCL2i清除残留病灶，在缓解足够深时停药——是当前一线探索的主要思路。FLAIR研究已经说明这一思路可行：伊布替尼联合维奈克拉的MRD导向疗程，5年PFS率为93.9%，优于同一BTK抑制剂持续单药的79.0%（风险比0.29）[5]。问题于是转移到执行层面：联合方案能把MRD清除得多深、多快，又能维持多久。这正是新一代BCL2i需要回答的问题。
Part 2. 数据夯实，四届大会更新勾勒出完整的疗效曲线
索托克拉是新一代BCL2i，体外抑制BCL2的半数抑制浓度为0.01 nmol/L，对BCL-xL具有良好选择性[6]；其终末半衰期4~6小时，重复给药系统暴露蓄积有限，采用4周爬坡方案给药[7]。BGB-11417-101是一项开放标签1/1b期研究，初治CLL/SLL队列采用泽布替尼先导8~12周、随后加用索托克拉并爬坡至160 mg或320 mg每日一次的给药方式，共入组137例（160 mg组51例、320 mg组86例）。
该队列的数据自ASH 2024起连续更新，至2026年欧洲血液学会（EHA）年会已四度报告，疗效随随访延长呈现清晰的递进（表1）。
表1. BGB-11417-101初治队列在不同随访截点的疗效数据
CRi：形态学完全缓解伴血细胞计数未完全恢复。各行数据来自不同数据截止日期与不同分析人群，仅供纵向观察，不宜相互替换使用。
表1中CR率的逐步上升并非来自入组人群变化，而是随访延长后缓解持续加深的结果——ASH 2024报告的中位至CR时间为8.4个月，明显长于中位至缓解时间2.6个月[8]。这一时间差提示，评价含BCL2i的联合方案时，过早设置疗效评价截点会低估其缓解深度。
基线特征方面，320 mg队列中位年龄62岁，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变者占61%，del(17p)患者占11%，TP53突变者占10%[9]。这一构成与真实世界的初治人群基本一致，并未刻意富集低危患者。
Part 3. 深度可期，MRD的达成速度与持久性成为核心观察指标
在限时治疗的框架下，MRD不只是一个疗效终点，更是决定何时停药的操作变量。因此除最终达成率外，达成的速度与达成后的稳定性同样重要。
速度方面，320 mg队列中位至uMRD4时间为3.0个月，第24周uMRD4率已达81%[10]；EHA 2026报告的中位至uMRD4时间为4.5个月[11]。持久性方面，第48周与第96周的uMRD4率分别为91%与98%，呈持续上升而非达峰后回落；EHA 2026进一步报告最佳uMRD4率为98.8%，且未观察到uMRD逆转[11]。
这一表现与既往固定疗程方案形成对照。CLL17研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗组末次再分期时外周血uMRD率为73.3%，维奈克拉联合伊布替尼组为47.2%[4]；GAIA/CLL13研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗组第15个月二代测序uMRD（<10⁻⁶）率为60.3%[3]。上述数字来自不同研究、不同人群与不同检测口径，不能直接横向比较，但它们共同说明：uMRD率在不同方案之间存在实质差异，而这一差异正是当前一线方案优化的着力点。
高危人群的表现值得单独关注。EHA 2026报告，del(17p)和/或TP53突变患者的最佳uMRD率为92.9%；ASCO 2026报告的同一亚组中，10例患者全部达到uMRD4[10-11]。该亚组例数有限，尚不足以支撑独立结论，但方向与总体人群一致。
生存终点方面，320 mg队列在中位随访30.9个月时未观察到疾病进展事件，估计30个月PFS率为100%[10]。需要说明的是，BGB-11417-101为非随机的1/1b期研究，样本量与随访时长均有限，其长期获益仍有待3期研究验证。
Part 4. 安全可控，未见TLS信号但需关注血液学毒性
TLS是BCL2i临床应用中最受关注的安全性问题，也是给药方案设计的核心约束。索托克拉采用4周爬坡（1/2 mg→5/10 mg→20/40 mg→80/160 mg→320 mg每日一次），较维奈克拉的5周方案缩短1周[7]。在BGB-11417-101初治队列中，中位随访30.9个月未观察到临床或实验室TLS[10]。
这一结果与人群的肿瘤负荷密切相关。同一药物在中国复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）注册研究的320 mg组中，TLS发生率为6.7%（3/45，含2例实验室TLS与1例临床TLS，均获缓解）[12]。因此，「未观察到TLS」是特定人群、特定给药方案下的观察结果，不能据此推导为无需监测；治疗前的TLS风险分层、充分水化与实验室监测仍应按指南执行[1]。
血液学毒性是该方案更常见的不良事件。320 mg队列中，任何级别中性粒细胞减少38%、≥3级29%；其他常见不良事件包括瘀斑38%、新型冠状病毒感染33%、上呼吸道感染30%[10]。中位随访30.7个月时，≥3级治疗中出现的不良事件发生率为61%，严重不良事件33%，因不良事件停用索托克拉者占4%、停用泽布替尼者占6%，无治疗相关死亡，索托克拉相对剂量强度为99%[9]。整体来看，该方案的剂量可维持性较好，血液学毒性以监测与支持治疗为主要管理手段。
小结
从ASH 2024到EHA 2026，索托克拉联合泽布替尼一线治疗初治CLL/SLL的数据经历了四轮更新：ORR稳定在100%，CR率随随访延长升至59.5%，最佳uMRD4率达98.8%且未见逆转，320 mg队列在中位随访30.9个月时未观察到疾病进展事件，同时未观察到TLS。这些数据回答了本文开头提出的问题——在BTK抑制剂控制疾病的基础上，新一代BCL2i能够较快达到并维持较深的MRD清除。
同时需要清醒看待证据等级。BGB-11417-101是单臂1/1b期研究，高危亚组例数为10例量级，最长随访34.1个月，尚不足以判断停药后的长期结局。真正的验证来自正在进行的3期研究：CELESTIAL-TNCLL以该方案对照维奈克拉联合奥妥珠单抗，CELESTIAL-TNCLL-2以其对照维奈克拉联合阿可替尼，CELESTIAL-TNCLL的当前注册信息将独立评审委员会评估的PFS与首次治疗后随访时的uMRD4率共同列为主要结局；CELESTIAL-TNCLL-2仍以独立评审委员会评估的PFS为主要终点，两项研究目前尚未公布疗效数据[13-14]。在结果公布之前，上述1/1b期数据宜作为方向性证据理解，而非治疗推荐。
[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[2] Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, et al. Blood, 2024, 144(18): 1924-1935.
[3] Fürstenau M, Robrecht S, Cramer P, et al. Blood, 2026, 147(25): 3025-3038.
[4] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
[5] Munir T, Cairns DA, Bloor A, et al. N Engl J Med, 2025, 393(12): 1177-1190.
[6] Liu J, Li S, Wang Q, et al. Blood, 2024, 143(18): 1825-1836.
[7] BeOne Medicines. BEQALZI (sonrotoclax) tablets prescribing information [Z]. 2026.
[8] Tam CS, Lasica M, Verner E, et al. Blood, 2024, 144(Suppl 1): 1012.
[9] Tam CS, Lasica M, Verner E, et al. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 3891.
[10] Tam CS, et al. Frontline sonrotoclax plus zanubrutinib in treatment-naive CLL/SLL. ASCO 2026.
[11] Cheah CY, et al. Frontline sonrotoclax plus zanubrutinib in CLL/SLL: extended follow-up. EHA 2026: Abstract S145.
[12] Song Y, et al. Sonrotoclax in Chinese patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma (BGB-11417-201 China cohort). EHA 2026: Abstract PF961.
[13] ClinicalTrials.gov. CELESTIAL-TNCLL (BGB-11417-301), NCT06073821 [EB/OL]（访问日期：2026-07-14）.
[14] Shadman M, et al. CELESTIAL-TNCLL-2: a phase 3 randomized trial design. ASCO 2026.
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