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黄宇贤教授：六年长期随访夯实实力！泽布替尼凭持久疗效与可控安全，巩固R/R CLL/SLL核心治疗地位

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是临床高发的惰性B细胞恶性肿瘤，其中复发/难治性（R/R）患者始终面临治疗困境，传统方案存在疗效有限、长期毒性突出等双重难题，预后改善受限。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，彻底革新了R/R CLL/SLL的整体治疗格局，目前已成为该类患者的一线标准治疗方案。

作为新一代高选择性BTK抑制剂，泽布替尼通过精准的分子结构优化，可高效、不可逆地阻断BTK靶点信号通路，同时大幅规避对EGFR、ITK等脱靶靶点的非特异性结合，从机制上兼顾强效抗肿瘤活性与低毒性优势。经典Ⅲ期ALPINE研究已证实，相较于一代BTK抑制剂，泽布替尼在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）上具备显著的统计学优势与临床获益，且整体安全性更优^[1]。

为进一步验证药物的长期临床价值，研究者开展了ALPINE研究长期延伸项目LTE1（NCT04170283）。在第67届美国血液学会（ASH）年会上，LTE1研究公布的长达6年随访数据，再次印证了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中的持久疗效与稳定安全性，为其长期临床应用提供了重磅循证支撑^[2]。本次【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授深度解读该研究成果，为临床规范化、长期化用药提供专业参考。

超长随访数据出炉：泽布替尼疗效持久深化，长期安全稳定可控

ALPINE研究为头对头设计的大型Ⅲ期临床试验，既往已明确泽布替尼相较于一代BTK抑制剂在R/R CLL/SLL治疗中的优效性。LTE1作为其核心长期延伸研究，纳入ALPINE研究中泽布替尼组与一代BTK抑制剂组符合入组标准、自愿续访的患者，持续追踪远期疗效与安全性结局。

本次事后分析聚焦ALPINE研究泽布替尼治疗组327例患者，整合核心研究与延伸研究的全部随访数据，系统评估泽布替尼治疗R/R CLL/SLL的长期疗效、缓解深度动态变化及远期安全性特征。研究设定规范的评估体系：每6个月开展一次疗效评估，结合临床需求按需行影像学再分期扫描，疾病进展结果均经严格确认；每3个月开展一次安全性评估，治疗相关不良事件（TEAEs）依据NCI-CTCAE v5.0标准统一分级。研究主要终点为PFS，次要终点包含完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率、总生存期（OS）等，安全性终点覆盖不良事件发生率、严重程度、持续时间及远期累积毒性。

基线人群贴合真实临床，研究结果参考价值高

ALPINE研究泽布替尼组共纳入327例患者，其中324例完成用药治疗，患者基线特征高度匹配真实世界R/R CLL/SLL患者人群。入组患者中位年龄67.0岁（35~90岁），既往中位治疗线数1线（平均1.7线，1~6线），其中13.8%患者携带17p缺失（del(17p)）这一高危遗传学异常。整体入组人群覆盖不同年龄层级、多线治疗史及高危亚型患者，人群代表性充足，为研究结果的临床广泛推广奠定了坚实基础。

六年随访疗效惊艳：全人群持久获益，高危患者突破预后局限

截至2025年4月1日，所有患者自研究随机化启动后的中位随访时长达54.2个月（0.1~73.5个月），最长随访时间突破73.5个月，实现近6年的超长周期追踪，远期疗效数据极具说服力。

长期随访结果显示，泽布替尼抗肿瘤疗效持续稳定，且缓解深度随治疗时间不断提升。全人群中位PFS高达52.5个月，60个月PFS率达47.3%，经新冠疫情相关死亡事件校正后，5年无进展生存率可达50.4%，意味着超半数患者可实现5年以上长期无进展生存，充分彰显药物疗效的持久性与稳定性。

针对临床预后极差的del(17p)高危患者，泽布替尼展现出突破性治疗价值。该高危人群中位PFS可达49.9个月，60个月PFS率为38.2%（校正后40.5%），疗效与全人群基线水平基本持平，打破了del(17p)患者预后不佳的传统临床认知，为高危R/R CLL/SLL患者带来了长期生存新希望。

值得关注的是，泽布替尼可实现持续的疗效进阶。数据显示，患者CR/CRi率从ALPINE研究末期的11.6%稳步提升至12.8%（95%CI：9.4~17.0），其中4例既往仅达到部分缓解（PR）的患者，在长期续治后成功进阶至CR/CRi（3例完全缓解、1例不完全骨髓恢复完全缓解），证实长期规范使用泽布替尼可持续加深肿瘤缓解程度，充分挖掘患者生存获益潜力。

长期安全性优异：无新发毒性信号，无累积毒性风险

长期随访安全性数据证实，泽布替尼远期毒性谱与既往短期研究结果高度一致，无新发安全性风险，长期治疗耐受性良好。324例治疗患者中位治疗暴露时长52.5个月（0.39~73.4个月），79.9%（259例）患者治疗时长超24个月，del(17p)高危人群中位治疗暴露时长亦达40.7个月，充分体现患者长期治疗依从性良好。

安全性数据方面，60.2%（195例）患者出现严重不良事件（SAEs），79%（259例）发生≥3级不良事件，其中治疗相关≥3级不良事件发生率仅42.3%（137例），20.4%患者因不良事件停药。致命性TEAEs发生率为14.5%，首要死亡原因为感染（9%），与CLL/SLL患者自身免疫功能低下的疾病固有特征相关，非药物特异性毒性。

同时，del(17p)高危人群安全性特征与普通人群完全一致，未出现额外毒性风险。且随着随访周期延长，各类临床重点关注的特殊不良事件发生率始终保持稳定，无累积性毒性升高趋势，有力证实泽布替尼长期治疗的安全性、可控性。

专家点评

黄宇贤教授

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：CLL/SLL作为惰性淋巴瘤，临床治疗理念已实现迭代升级，从传统的短期疾病控制，逐步转变为追求长期无病生存、保障患者生活质量的全程管理模式。BTK抑制剂作为R/R CLL/SLL的核心标准治疗药物，其长期疗效稳定性与远期安全性，是临床选择用药、制定长期治疗方案的核心依据。

泽布替尼凭借独特的分子结构优化优势，实现了对BTK靶点的高选择性、不可逆抑制，精准聚焦致病通路，同时最大程度规避EGFR、ITK等脱靶靶点带来的非特异性毒性，这一机制优势是其能够兼顾长期强效疗效与稳定安全性的核心基础。

本次ALPINE研究LTE1项目近6年的超长随访数据，为泽布替尼的长期临床价值提供了顶级循证证据。疗效层面，泽布替尼全人群中位PFS突破52个月，5年无进展生存率接近50%，不仅大幅超越传统化疗方案的历史疗效数据，相较于同类BTK抑制剂也展现出明显的远期获益优势，强效、持久的抗肿瘤活性得到充分验证。

尤为重要的是，针对del(17p)这一传统意义上的高危难治人群，泽布替尼可实现近50个月的中位无进展生存，有效打破了高危基因突变与不良预后的绑定关系，为既往治疗选择有限、预后极差的高危R/R CLL/SLL患者开辟了长期生存新路径，临床意义重大。同时，CR/CRi率随治疗时间持续提升的特征也提示，长期规范应用泽布替尼可持续加深肿瘤缓解，让患者获得更深度、更持久的生存获益。

安全性层面，泽布替尼的长期毒性特征十分稳定，无新发安全隐患，治疗相关重度不良事件发生率、停药率均处于较低水平。相较于一代BTK抑制剂，其心血管毒性、出血等脱靶相关不良事件发生率显著降低，长期治疗耐受性更优。对于需要长期、甚至终身维持治疗的CLL/SLL患者而言，这一安全优势至关重要，既能有效控制疾病进展，又能最大程度减少治疗对患者生活质量的影响，提升长期治疗依从性，为疾病全程管控提供坚实保障。

综上，ALPINE研究六年长期随访数据全面证实，泽布替尼具备疗效持久、缓解持续深化、长期安全可控的三重核心优势，以扎实的远期循证数据稳固了其在R/R CLL/SLL中的标准治疗核心地位。随着临床应用的持续普及与经验积累，泽布替尼将进一步优化R/R CLL/SLL的全程治疗格局，惠及更多复发难治性患者。

参考文献

[1]Zhijuan Lin, Long Liu, Manman Deng, et al. Zanubrutinib plus obinutuzumab induces promising efficacy and a manageable safety profile in previously untreated high-tumor-burden follicular lymphoma. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1818.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-yc