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黄宇贤教授：SEQUOIA C 组五年随访，泽布替尼单药攻克 del (17p) 初治 CLL/SLL 生存困境

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中，17p 缺失［del (17p)］是极具代表性的高危遗传学异常。该类患者常伴随 TP53 基因突变，对传统化学免疫治疗应答有限，无进展生存期显著缩短，整体生存预后差，临床长期缺乏理想的治疗手段。泽布替尼作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，凭借对靶点的强效抑制作用与良好的安全属性，在全球 Ⅲ 期 SEQUOIA 研究（NCT03336333）的初步分析中，已证实可为携带 del (17p) 的初治 CLL/SLL 患者带来显著生存获益。近期，该研究专门纳入 del (17p) 初治患者的 C 队列公布 5 年随访结果，进一步夯实了泽布替尼单药治疗的长期疗效与安全性证据 ^[1]。肿瘤资讯特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授深度解读该项研究，为高危 CLL/SLL 的临床诊疗实践提供参考。

五年长期随访数据：泽布替尼单药疗效持久，显著改善高危患者生存结局

SEQUOIA 研究为一项全球多中心 Ⅲ 期临床试验，其中 C 组为非随机队列，入组对象为初治合并 del (17p) 的 CLL/SLL 患者，旨在评估泽布替尼单药方案的疗效与安全性。受试者接受泽布替尼口服治疗，主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包含总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）/ 伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率及安全性；不良事件（AEs）持续监测至疾病进展或启动后续抗肿瘤治疗。本次披露的长期数据截止至 2024 年 4 月 30 日，中位随访时长 65.8 个月（57-75 个月），是当前针对初治 del (17p) CLL/SLL 样本量较大、随访时间最长的临床研究之一。

本队列共纳入 111 例初治 del (17p) CLL/SLL 患者，中位年龄 71 岁（42-87 岁），男性占比 71%（79/111）。基线特征充分还原高危 CLL/SLL 真实临床特征：60%（67/111）患者存在 IGHV 未突变，42%（47/111）同时存在 del (17p) 与 TP53 突变。此类双重高危人群治疗难度高，传统治疗方案获益十分有限，也进一步凸显本研究结果的临床现实价值。

疗效层面，泽布替尼单药展现出强效且持续的抗肿瘤活性。中位随访 65.8 个月时，患者中位 PFS 尚未达到，60 个月 PFS 率达 72.2%（95% CI：62.4%-79.8%），校正 COVID-19 相关死亡后为 73.0%（95% CI：63.3%-80.6%）。该结果远优于传统化学免疫治疗模式，后者中位 PFS 通常不足 2 年，同时该数据亦不劣于部分联合治疗的历史对照，提示超七成初治 del (17p) 患者经泽布替尼单药治疗，可获得 5 年以上无进展生存，打破了高危遗传学异常即预示不良预后的固有临床认知。

OS 结果同样令人振奋，中位 OS 尚未达到，60 个月 OS 率 85.1%（95% CI：76.9%-90.6%），经 COVID-19 死亡事件校正后升至 87.0%（95% CI：79.0%-92.1%），近九成患者实现 5 年生存，生存获益稳定且持久。在缓解深度上，ORR 高达 97.3%，CR/CRi 率 18.2%，绝大多数患者可快速实现疾病控制，并且缓解状态可长期维持，再次印证泽布替尼针对 del (17p) CLL/SLL 的突出抗肿瘤活性。

治疗依从性方面，62.2% 的患者仍继续接受泽布替尼治疗，整体停药比例偏低。治疗终止主要源于不良事件（17.1%）与疾病进展（15.3%），无其他非预期停药诱因，证实该药物具备良好的长期患者耐受性。

安全性上，泽布替尼长期不良反应谱与既往报道保持一致，未出现新增安全风险。任意级别常见不良事件包括感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少（8%）、房颤 / 房扑（7%）；≥3 级不良事件以感染（33%）、中性粒细胞减少（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤 / 房扑（5%）、血小板减少（2%）为主。上述不良事件经对症处理或剂量调整大多可控，无严重非预期不良反应。值得注意的是，长期用药过程中未见毒性累积加重现象，说明泽布替尼单药安全可控，适合高危患者长期持续使用。

专家点评

黄宇贤教授

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：del (17p) CLL/SLL 始终是临床亟待攻克的治疗难点。TP53 基因缺失或突变会造成肿瘤细胞基因组稳定性破坏，进而产生对化疗的原发耐药，传统化学免疫治疗很难带来实质性生存获益，患者中位 PFS 仅有 12 年，生活质量不尽如人意，临床迫切需要精准有效的治疗手段。泽布替尼作为新一代高选择性 BTK 抑制剂，经过分子结构优化，可不可逆、强效抑制 BTK 靶点，同时明显降低对 EGFR、ITK 等脱靶靶点的作用，为其用于高危 CLL/SLL 患者长期治疗奠定重要药理学基础。

SEQUOIA 研究 C 组 5 年随访数据，对初治 del (17p) CLL/SLL 的临床实践具备重要指导意义。疗效数据显示，中位 PFS 尚未达到，60 个月 PFS 率 72.2%、60 个月 OS 率 85.1%，不仅显著优于传统治疗方案，也与第一代 BTK 抑制剂历史研究结果相当，充分证明泽布替尼单药的抗肿瘤效力与疗效持久性。尤其值得关注，本队列 42% 患者同时携带 del (17p) 合并 TP53 突变，这类双重高危人群既往预后极差，而泽布替尼依旧可以带来可观生存获益，为此类患者开辟全新治疗路径。

97.3% 的高 ORR 以及 18.2% 的 CR/CRi 率，说明泽布替尼能够快速诱导肿瘤缓解，有效控制疾病进展，对改善患者症状、提升生活质量意义重大。同时 62.2% 的患者持续用药，停药率较低，进一步印证其长期耐受性，为高危患者实现长期疾病控制提供保障。

安全性维度，泽布替尼长期不良反应谱稳定可控，无新发安全信号。感染、出血虽较为多见，但高级别事件占比低，经对症干预大多可缓解；房颤 / 房扑发生率仅 7%，≥3 级事件为 5%，显著低于一代 BTK 抑制剂历史数据，充分体现其高选择性优势。对于需要长期、甚至终身治疗的高危 CLL/SLL 患者而言，这一安全特征尤为关键，在保障疗效的前提下最大程度降低治疗相关毒性，改善患者生活质量，提升用药依从性。

结合临床实践，该长期随访数据带来多项诊疗启示。第一，无论是否合并 TP53 突变，泽布替尼单药均可作为初治 del (17p) CLL/SLL 一线优选方案，无需联合化疗即可实现长期疾病控制。第二，针对老年、合并多种基础疾病的高危患者，泽布替尼单药毒性温和、耐受性佳，相比联合治疗更具优势。第三，长期治疗期间需重视感染的预防与监测，针对免疫低下人群及时处置感染相关不良事件，降低治疗风险。第四，建议将 del (17p) 检测纳入 CLL/SLL 初治患者常规遗传学筛查，尽早识别高危人群，及时启动泽布替尼治疗。

综上，SEQUOIA 研究 C 组 5 年随访数据充分证实，泽布替尼单药用于初治 del (17p) CLL/SLL，兼具疗效优异、获益持久、安全可控三大核心优势。60 个月 72.2% 的 PFS 率与 85.1% 的 OS 率，刷新了高危 CLL/SLL 的治疗疗效纪录。伴随临床应用不断推广，泽布替尼有望确立为初治 del (17p) CLL/SLL 的标准一线治疗，为更多高危患者带去长期生存的希望。

参考文献

[1]Zhijuan Lin, Long Liu, Manman Deng, et al. Zanubrutinib plus obinutuzumab induces promising efficacy and a manageable safety profile in previously untreated high-tumor-burden follicular lymphoma. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1818.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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