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李文瑜教授：三靶协同叠加 MRD 个体化策略，开启初治 MCL 无化疗精准治疗新赛道

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭进展、难以根治两大临床特征，传统化疗为主的治疗模式短板突出：高强度化疗毒副作用显著，母细胞样、TP53 异常等高危人群复发率居高不下。伴随多款新型靶向药物问世，BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂联合新型 CD20 单抗的无化疗组合成为领域核心研发方向，依托多通路协同实现高效缩瘤、温和低毒的治疗效果。新一代 BCL-2 抑制剂索托克拉靶点选择性更强、抑瘤活性更高，短半衰期特性避免体内药物蓄积；泽布替尼为高选择性 BTK 抑制剂，在初治淋巴瘤人群中已验证长效疗效与优异心血管安全；泽贝妥单抗经结构改造强化 ADCC 免疫杀伤能力。Trium 研究（NCT06463691）首次将三款新一代靶向药物联用，探索三靶无化疗方案联合 MRD 分层策略用于初治 MCL 的临床价值。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科李文瑜主任，对该项创新 II 期临床初步数据进行深度专业解读。

Trium 研究中期数据：阶梯给药兼顾安全高效，MRD 分层实现个体化全程管理

Trium 为前瞻性多中心单臂 II 期临床试验，入组全部初治 MCL 受试者，核心研究目标为评估索托克拉 + 泽布替尼 + 泽贝妥单抗三靶无化疗方案的疗效、安全性，同时验证 MRD 指导下分层维持策略的临床可行性。

完整阶梯治疗流程

1.双靶减瘤诱导（前 2 周期）：仅使用泽布替尼 160mg 每日两次 + 泽贝妥单抗，先行降低全身肿瘤负荷，从源头规避直接三药联用诱发的肿瘤溶解综合征风险；
2.三靶联合诱导（第 3 周期起至第 12 周期）：叠加索托克拉并梯度爬坡至 320mg 每日一次，完成全程诱导；
3.MRD 分层后续治疗：诱导结束依据缓解水平、MRD 状态、高危因素（母细胞样、Ki-67≥30%、TP53 异常、简化 MIPI＞6）制定差异化方案：

CR 且无高危、uMRD 阴性：1 年双靶维持→1 年泽布替尼单药；
PR/MRD 阳性 / 存在高危、不耐受强化治疗：采用同等双靶长期维持；
适合移植强化人群：4 周期 R-DHAP 巩固后评估移植，后续泽布替尼维持。研究主要终点为 12 周期诱导后完全缓解率；次要终点包含总缓解率、PFS、OS、MRD 转阴率及全程不良反应；第 6 周期采用 CT 影像学评效，同步动态监测骨髓、外周血微小残留病灶指导临床决策。

数据截止 2025 年 6 月 27 日，累计入组 30 例初治 MCL，中位年龄 62 岁，男性占比 80%，基线高度贴合国内真实诊疗人群：86.7% 为 III/IV 晚期，76.7% 存在结外病灶；20 例判定为高危，其中 80% Ki-67 升高、60% 简化 MIPI 高危，5% 检出 TP53 异常；24 例基线完成 MRD 检测患者骨髓、外周血均为阳性，具备充足疗效对照基础。

疗效表现：早期缓解突出，快速实现分子深度清除

30 例入组患者中 28 例启动规范阶梯给药，24 例完成索托克拉剂量爬坡，10 例完成第 6 周期影像学评估：CR 率 80%、ORR 90%，仅 1 例在双靶引导阶段出现疾病进展；3 例同步完成 MRD 检测患者全部实现不可检测微小残留（uMRD），证实三靶联用可同步实现影像学与分子层面双重深度清除，为长期无进展生存筑牢基础。目前研究仍持续入组随访，长期生存数据待进一步更新。

安全性优势：全程无 TLS、无心血管高危不良事件

整套阶梯给药方案耐受度优异，未出现全新非预期毒性信号。仅 2 例出现治疗相关严重不良事件，分别为血小板减少、上消化道出血，经对症干预后均恢复。核心安全亮点：依托前置双靶减瘤设计，全组无临床 / 实验室确诊肿瘤溶解综合征；全程未观察房颤、房扑等 BTKi 特征性心血管不良反应，索托克拉未出现独特新增毒性，整体安全谱与各单药已知特征完全匹配，适配老年、合并基础病人群长期给药。

专家点评

李文瑜教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：当前初治 MCL 诊疗正式迈入精准靶向无化疗时代，临床核心诉求是快速控瘤、低毒长效、个体化分层管理。传统化疗方案毒性重，高危人群复发风险居高不下，而多款新一代靶向药物机制互补，多药联用可大幅改善治疗短板。Trium 研究阶梯给药 + MRD 分层的双创新设计，为初治 MCL 提供全新诊疗思路。研究设计两大核心创新极具临床借鉴价值：第一，2 周期双靶先行减瘤再叠加 BCL-2 抑制剂的阶梯模式，从根源规避高肿瘤负荷人群 TLS 致命风险，平衡强效抑瘤与用药安全；第二，摒弃一刀切维持方案，根据缓解深度、分子残留、高危基因分层制定差异化维持策略，避免过度治疗，减轻长期药物蓄积损伤与经济负担，完全契合精准医疗发展方向。

中期早期疗效数据亮眼，仅 6 周期诱导即可达成九成客观缓解、八成完全缓解，且可快速清除微小残留病灶，说明三靶联用多通路同步阻断肿瘤增殖、存活、免疫逃逸通路，协同清瘤效果显著。安全性层面无 TLS、无心律失常等高危不良反应，大幅降低老年、心血管基础病患者用药顾虑，拓宽适用人群范围。

结合现有初步数据，临床可提炼四大实践参考：
1. 索托克拉 + 泽布替尼 + 泽贝妥单抗三靶无化疗方案，是不耐受化疗初治 MCL 优选一线诱导方案，早期缓解与安全优势突出；
2. MRD 检测应纳入全程常规评估，uMRD 可作为分层维持、判断远期预后核心标志物；
3. 多靶向联合推荐采用阶梯加药策略，先减瘤再叠加 BCL-2 抑制剂，降低严重毒性发生概率，保障治疗连续性；
4. 母细胞样、高 Ki-67、TP53 异常等高危人群无需盲目选择强化化疗，三靶联合搭配长期维持即可实现有效疾病控制。

综合来看，Trium 研究阶段性数据证实，新一代三靶协同方案兼具早期高缓解、低毒安全两大核心优势，搭配 MRD 个体化分层治疗模式，为初治 MCL 开辟无化疗全新路径。期待后续扩大样本、延长随访后的完整生存数据，进一步确立该方案在一线治疗中的标准地位，推动 MCL 全程治疗走向去化疗、深度分子缓解、个体化长效管理的新阶段。

参考文献

[1]Peiqi Zhao, Yulan Zhou, Lihua Qiu, et al. Trium study: Exploring MRD-guided triplet therapy with sonrotoclax, zanubrutinib, and CD20mab in Untreated Mantle Cell Lymphoma: A prospective, multicenter, Phase II Study. Blood. 2025; 146 (Supplement 1): 1809-1810.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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