慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗格局在过去十年间经历了深刻变革。以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的持续靶向治疗与以维奈托克联合奥妥珠单抗（Ven-O）为代表的限时靶向治疗，已成为初治患者的标准选择。然而，在缺乏头对头比较证据的背景下，临床实践中究竟哪些因素真正驱动着治疗决策，一直是学界关注却鲜有系统回答的问题。近期，加拿大阿尔伯塔大学团队在European Journal of Haematology杂志发表了一项基于人群的真实世界研究，首次从多维度揭示了CLL/SLL一线治疗选择背后的复杂逻辑。【肿瘤资讯】特别邀请到青岛大学附属医院王伟教授，围绕该研究的设计、数据及临床启示进行解读。
研究设计与背景
该研究是一项回顾性、基于人群的观察性研究，纳入2024年1月至12月期间在加拿大阿尔伯塔省开始接受一线治疗的全部CLL/SLL患者。研究排除了参加临床试验的患者，旨在描绘真实世界中的治疗模式，并识别与方案选择相关的临床及非临床因素。研究期间，Ven-O对不符合氟达拉滨治疗条件的初治患者提供公共报销；一线BTKi治疗则针对具有高危基因组特征（del(17p)、TP53突变或IGHV未突变）或存在静脉治疗禁忌证的患者提供资助。由于输注反应风险，奥妥珠单抗的前几次给药被限制在三级和区域癌症中心进行，社区输注点无法开展。伊布替尼联合维奈托克（I+V）在研究期间尚未获得公共资助，直至2025年9月才纳入报销范围。
主要研究结果
治疗模式：限时与持续靶向治疗平分秋色
在纳入的148例患者中，中位年龄71岁（范围43-93岁），男性占65%。治疗选择呈现明显的多元化特征：限时靶向治疗被用于75例（51%），其中Ven-O 73例（49%），I+V仅2例（1%）；持续BTKi治疗用于65例（44%），具体为泽布替尼39例（26%）、阿可替尼25例（17%）、伊布替尼1例（1%）；传统化疗方案仍占一席之地，共8例（5%），包括苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）5例、苯丁酸氮芥联合奥比妥珠单抗（Chl-O）1例、苯丁酸氮芥单药2例。
这一分布与既往国际数据形成有趣对比。美国2019-2023年队列中63%接受BTKi、12%接受Ven-O；德国2022年Ven-O已跃升至58%；而澳大利亚2021年Ven-O占比仍不足20%。阿尔伯塔省51% vs 44%的限时与持续靶向治疗比例，提示在靶向治疗时代，两种策略的临床接受度已趋于均衡。
关键驱动因素：基因组风险、年龄与地理距离
研究通过单因素分析识别出三个与治疗选择显著相关的因素：
第一，del(17p)/TP53突变状态。 在20例携带该异常的患者中，16例（80%）接受了持续BTKi治疗，仅4例（20%）选择限时治疗（Ven-O 3例、I+V 1例），差异具有高度统计学意义（p=0.0002）。在138例接受Ven-O或持续BTKi治疗的患者中，携带del(17p)/TP53突变者选择BTKi的比例高达84%，而无该突变者为45%。这一模式与国际指南推荐高度一致——当前NCCN、ESMO及英国血液学学会指南均倾向于推荐持续BTKi作为TP53异常CLL的一线首选，基于伊布替尼、泽布替尼等药物在该人群中长期随访显示的稳健疗效。值得注意的是，该研究中仅55%的del(17p)/TP53突变患者记录了包含限时治疗方案的讨论，反映出临床实践中对该高危人群的治疗偏好仍相对集中。
第二，患者年龄。 在>75岁患者中，66%选择持续BTKi，34%选择Ven-O（p=0.0051）。进一步分析显示，在该年龄段患者中，45%以“预约负担和后勤便利”作为首要考虑因素——Ven-O方案需要多次静脉输注、频繁的实验室监测（尤其是维奈托克剂量爬坡期的肿瘤溶解综合征风险管理），对于高龄、行动不便或缺乏陪护的患者而言，治疗的可及性和便利性成为与疗效同等重要的决策维度。
第三，地理距离。 居住地距癌症中心>100km的患者中，70%选择持续BTKi，30%选择Ven-O（p=0.031）。79%的此类患者将“后勤便利”列为首要理由。由于奥妥珠单抗的初始给药被限制在特定癌症中心，远离中心的患者面临更高的交通成本、时间成本和陪护压力。这一发现凸显了医疗资源配置对治疗选择的深层影响，也提示全口服限时方案（如I+V、A+V）的普及有望缓解这一地理壁垒。
无显著关联的因素：合并症与心血管风险未成为主要分水岭
出乎意料的是，若干被普遍认为可能影响治疗选择的因素在该研究中未显示出统计学关联。Charlson合并症指数、心血管合并症（包括高血压、房颤、冠心病、充血性心力衰竭）、抗凝或抗血小板用药史、既往出血事件、肾功能水平、淋巴结大小以及IGHV突变状态，均未与Ven-O或BTKi的选择显著相关。
这一发现值得深思。理论上，伊布替尼的心血管毒性（房颤、高血压）应使合并心血管疾病的患者更倾向于选择Ven-O；而维奈托克的骨髓抑制和感染风险应使虚弱患者更倾向于BTKi。然而真实世界数据并未呈现这种简单的“毒性规避”逻辑。可能的解释包括：新一代BTKi（泽布替尼、阿可替尼）心血管安全性优于伊布替尼，弱化了心血管合并症对决策的影响；临床医生对两种方案的整体安全性表现已有较充分认知，不再将单一毒性作为决定性因素；以及患者个体化偏好和后勤因素在决策中的权重超过了纯粹的医学因素。
治疗决策过程：共享决策模式的体现
研究记录了治疗决策过程中的重要细节。64%的病例文档中记录了多方案讨论，表明共享决策模式已在该地区的CLL诊疗中得到较好实践。在有明确记录选择理由的94例患者中，驱动因素呈现多元化：37%的患者主动偏好限时治疗，希望获得“有终点”的治疗体验；31%出于后勤考量（距离、访视频率、口服偏好）；21%基于对毒性差异的感知；21%因不良基因组特征；14%因体能状态或虚弱。
亚组分析进一步揭示了不同人群决策逻辑的异质性：del(17p)/TP53突变患者中79%以不良基因组特征为首要理由；>75岁患者中45%以后勤便利为首要考虑；远距离患者中79%同样以后勤便利为主导。这些数据生动地说明，CLL的一线治疗决策并非单一因素驱动的“标准化操作”，而是基因组风险、患者特征、医疗资源可及性和个体偏好多重因素交织的“个性化拼图”。
化疗方案的持续使用
尽管靶向治疗已全面普及，仍有5%的患者接受化疗，其中近20%的IGHV突变且无TP53异常患者选择了化疗。使用原因包括虚弱或后勤限制（4例）、医生偏好（3例）、患者偏好（1例）。虽然FCR在年轻、体能良好、IGHV突变且TP53正常的患者中仍具有潜在治愈价值，但苯丁酸氮芥或BR方案的选择更多反映了真实世界中的个体化妥协，而非基于循证医学的最优选择。这一现象提示，即使在靶向治疗时代，仍有部分患者因各种非医学因素无法获得最佳治疗，值得临床关注。
研究小结
该研究以真实世界数据描绘了CLL/SLL一线治疗选择的复杂图景。限时靶向治疗与持续靶向治疗在临床实践中已被同等接受，但选择并非随机分布，而是受到基因组风险、年龄、地理可及性和患者偏好的共同塑造。del(17p)/TP53突变患者高度集中于持续BTKi治疗，体现了指南推荐和长期疗效数据对实践的引导作用；高龄和远距离患者更倾向于持续BTKi，则揭示了后勤便利性在真实世界决策中的关键权重。
[1] Tidswell R, Owen C, Shafey M, et al. Real-World Selection of Venetoclax-Obinutuzumab Versus BTK Inhibitor Therapy for Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Eur J Haematol. 2026;116:845-849.
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