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蒋亦燕教授：肺癌长生存时代，骨靶向药物的基石作用与角色重塑

08月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着肺癌靶向治疗与免疫治疗的快速发展，肺癌患者正逐步迈入长生存时代。骨转移的临床管理也面临新的挑战：越来越多骨转移患者在尚未出现明显骨痛时即被发现，但“无症状骨转移无需治疗”的观念仍然存在，导致无症状骨转移患者发生SRE的风险大大增加。一旦发生了骨相关事件，将给患者带来沉重的疾病负担，以及较差的生活质量。因此，骨转移管理不应等到疼痛或SRE发生后才启动，而应在确诊后尽早介入、全程管理。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀温州医科大学附属第一医院蒋亦燕教授，围绕肺癌骨转移疾病负担、RANKL/RANK通路机制、骨靶向药物临床价值以及免疫治疗时代下的角色演变进行深入解读，以期为肺癌专家和学者提供诊疗思路。

蒋亦燕

主任医师硕士生导师

温州医科大学附属第一医院肿瘤内科
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国麻协癌痛合理用药专委会委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会委员
浙江省抗癌协会整合肿瘤专业委员会委员
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会委员
浙江省康复医学会肿瘤康复专委会委员

长生存时代下肺癌骨转移疾病负担再认识

蒋亦燕教授表示，随着靶向治疗和免疫治疗推动肺癌进入长生存时代，骨转移带来的疾病负担正受到越来越多关注。骨骼是肺癌最常见的远处转移部位之一，骨转移发生率约为30%~40%^[2]。与此同时，相当一部分患者在确诊肺癌时即已存在同时性骨转移（SBM）^[3]。伴随患者生存期不断延长，骨转移相关问题已不再只是疾病晚期的并发症，而逐渐成为影响长期治疗获益的重要临床挑战。

从疾病负担角度来看，骨转移不仅会持续破坏骨骼结构，还可导致病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗及骨手术等骨相关事件（SREs）^[4]。这些事件往往会造成患者活动能力下降、生活质量受损，甚至影响后续抗肿瘤治疗的连续性。数据显示^[3]，约46%的肺癌骨转移患者会发生SREs，而一旦发生SREs，患者预后将进一步恶化，生存时间明显缩短。

更值得关注的是，在当前临床实践中，越来越多骨转移患者是在尚无明显骨痛等症状时即被发现。然而，无症状并不意味着没有风险。骨转移一旦发生，其潜在的骨破坏过程和SRE风险已然存在。因此，疾病负担管理不能等到疼痛、骨折或脊髓压迫等事件出现后才开始干预，而应前移至骨转移确诊阶段。

基于此，蒋亦燕教授强调，对于肺癌骨转移患者，临床管理目标不仅在于控制原发肿瘤，更要重视骨健康管理。通过早期识别骨转移风险、规范应用骨靶向药物以及开展多学科协作（MDT）管理，尽可能将SRE风险防控前移，从而减轻骨转移带来的疾病负担，改善患者生活质量和长期预后。

从RANKL通路到临床获益：为什么骨靶向治疗应尽早启动？

蒋亦燕教授指出，骨骼具有丰富的血管系统、趋化因子与黏附分子，拥有丰富的生长因子库，这为癌细胞提供了肥沃的土壤。肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。肺癌细胞转移到骨骼后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环^[4]。在这个恶性循环中，NF-κB受体活化因子配体（RANKL）/NF-κB受体激活因子（RANK）/骨保护素（OPG）信号通路起核心枢纽作用，其被肿瘤细胞劫持或异常激活驱动着骨转移的发生和发展。针对这一病理机制，外源性补充OPG或其类似物已成为抑制病理性骨吸收的重要干预策略。

外源性OPG类似物（即骨靶向药物）在骨转移中虽不直接杀伤肿瘤细胞，但能双向调控骨代谢平衡——既减少骨吸收破坏，又促进骨基质沉积修复，从而有效遏制恶性循环进展。骨靶向药物地舒单抗通过特异性结合RANKL，阻断RANKL-RANK信号通路激活，抑制破骨细胞的分化、增殖与活化，从源头减少骨转移引起的骨破坏，可有效预防和延缓SREs发生，提高患者生活质量。

III期临床研究显示^[5,6]，地舒单抗在延迟首次SREs时间（21.4 个月 vs 15.4 个月）、降低多次SREs风险（HR=0.85）及延长肺癌患者总生存期（8.9 个月 vs 7.7 个月）上优于传统药物，这提示了我们骨靶向药物在预防或降低SREs方面具有非常好的作用。一项发表于Cancers上的回顾性研究结果显示^[7]，EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）伴骨转移患者，在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的基础上，进一步联合RANKL抑制剂地舒单抗同样获得了显著的临床获益。这些研究成果为提升肺癌骨转移患者的生存预后带来了新的策略与曙光。

基于骨靶向药物的多项临床证据，目前，地舒单抗等骨靶向药物已获《2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》I级推荐^[8,9]；美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南^[10]中均推荐骨靶向药物用于肺癌骨转移的治疗。

从骨保护到协同增效，免疫治疗时代下骨靶向药物的角色重塑

蒋亦燕教授表示，免疫治疗已经深远地改变了肿瘤治疗的格局。伴随免疫治疗应用不断扩展，越来越多证据显示，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的疗效“大打折扣”。近期，一项来自Cancer Cell的机制研究为这种临床现象提供了关键的分子解释^[1]：骨转移灶并不仅仅是一个局部病灶，它能通过体液信号介导全身性的免疫抑制，从而削弱免疫检查点抑制剂（ICI）在非骨转移灶（如原发灶或内脏转移灶）的疗效。

该项机制研究指出^[1]，骨转移灶中的肿瘤细胞会分泌RANKL，激活破骨细胞。这些被肿瘤微环境条件化的破骨细胞被诱导产生大量的骨桥蛋白（OPN）。OPN作为一种循环信使，进入血液循环，远程抑制非骨转移灶肿瘤中的前体耗竭T细胞（Tpex），损害细胞毒性CD8+ T细胞的功能，最终导致全身性的ICI抵抗。因此，针对这一免疫抑制轴，地舒单抗的协同增效策略尤为关键。地舒单抗作为一种高度特异性的RANKL人源化单克隆抗体，其核心作用是阻断RANKL与RANK的结合。这一阻断不仅能抑制破骨细胞的活性，达到骨保护的目的，更重要的是，它能打破“RANKL → 破骨细胞 → OPN → T细胞抑制”这一远程免疫抑制轴，有效减轻全身免疫抑制，恢复肿瘤对ICI的敏感性，从而为肺癌骨转移患者带来更深远和持久的生存获益。因此，地舒单抗不再仅被视为骨转移的辅助支持药物，而是被定位为一种关键的免疫协同增效剂。

我国一项真实世界研究结果显示^[11]，在接受骨靶向药物治疗的患者中，地舒单抗组在生存结局方面显著优于对照组。这一结果可见在应对肺癌骨转移方面，地舒单抗的加入使晚期肺癌免疫治疗疗效更具优势。

综上，免疫治疗推动晚期肺癌进入长期生存时代，骨靶向药物的角色也随之从被动走向主动、从单一走向协同。它不再仅仅是预防SREs的药物，而是成为改善长期生存患者生活质量、支持免疫治疗持续有效、甚至具有免疫调节潜力的核心整合治疗手段。未来，相信随着更多骨靶向药物与ICI协同增效及最佳联合方案证据的公布，其在晚期肺癌综合治疗中的地位将进一步提升。

参考文献

1. Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.
2. 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会. 肺癌骨转移临床诊疗路径专家共识(2025版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(12): 1152-1165.
3. 支修益, 王洁, 刘伦旭, 等. 中国肺癌骨转移临床诊疗指南(2024版)[J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(5): 643-653.
4. 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会, 中国胸外科肺癌联盟. 肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）.中国肺癌杂志.2019;22(4):187-207.
5. Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer 2014,22(3):679-687.
6. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829.
7. Ko HW, et al. Overall Survival Improvement in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer and Bone Metastasis Treated with Denosumab. Cancers (Basel). 2022 Jul 17;14(14):3470.
8. 2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
9. 2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南.
10. 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会, 中国胸外科肺癌联盟. 肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）.中国肺癌杂志.2019;22(4):187-207.
11. Zhang lY, et al. Nomogram and effectiveness of bone-modifying agents inadvanced driver-negative NSCLC:a retrospective real-world study. 2025 WCLC, P1.11.28.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

08月03日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 肿瘤内科

蒋亦燕教授：肺癌长生存时