结直肠癌骨转移虽发生率不及肝、肺转移，但预后极差、骨相关事件频发，是临床管理中的一大难题。近年来，多学科综合管理、骨保护药物的临床应用与探索，不仅筑牢了预防骨相关事件的基石，也揭示了骨保护药物与免疫协同的新潜力。本期，【肿瘤资讯】特邀吉林大学中日联谊医院于多教授，系统梳理结直肠癌骨转移的综合治疗策略，并深入探讨地舒单抗与免疫治疗协同增效的理论依据与研究进展，以期为临床实践提供参考与启发。
吉林大学中日联谊医院引进人才
肿瘤综合介入病区副教授
国家公派吉林大学-美国德州大学MD安德森肿瘤中心肿瘤免疫学联合培养博士
现主持国家自然科学基金青年基金，吉林省自然科学基金面上项目，入选吉林省青年人才托举工程，参与完成国家重点研发计划“十四五”青年科学家项目
主持省级课题5项，近五年以第一作者/通讯作者发表中科院一区/二区SCI文章二十余篇
预后远逊于肝肺转移，不容忽视的结直肠癌骨转移难题
结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，远处转移是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。肝、肺、腹膜是最常见的转移部位，而骨转移相对少见但并非罕见，结直肠癌骨转移的发生率约为10%～15%[1,2]，由于结直肠癌庞大的病例基数，这一比例所对应的绝对患病人群不容忽视。
结直肠癌骨转移多呈溶骨性改变，极易导致病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件（SREs）。结直肠癌骨转移患者的预后差，5年生存率甚至低于5%[1,2]。一项纳入超过3.7万例远处转移结直肠癌患者的大样本分析显示，骨转移患者的中位总生存期仅为5.0个月，显著低于肝转移（12.0个月）和肺转移（10.0个月）患者[3]。另一项纳入150例患者的回顾性研究同样证实，骨转移确诊后的中位生存期为8.3个月[4]。因此，在结直肠癌整体生存期不断延长的背景下，骨转移作为“被平均”的预后洼地，对其进行早期识别与精准管理具有迫切的临床意义。
识别骨转移的高危人群是实现早诊断、早干预的前提。综合多项临床研究，结直肠癌骨转移呈现以下特征：
好发部位与病理类型：骨转移最常见于脊柱（尤其是胸椎）和骨盆，其次是四肢长骨。从原发肿瘤部位来看，直肠癌较结肠癌骨转移发生率更高。在骨性改变类型上，溶骨性病变最为常见，其次为混合性和成骨性[5,6]。
高危因素：多因素分析显示，直肠癌、Ⅲ+Ⅳ期、淋巴结受累、合并肺转移、术后未进行化疗是结直肠癌根治术后发生骨转移的独立危险因素[6,7]。此外，肿瘤浸润深度、病理肿瘤沉积及KRAS突变状态等也被识别为骨转移的风险预测因子[8]。
合并转移特点：结直肠癌骨转移常合并其他脏器转移，如合并肺转移和肝转移。这一特点提示骨转移多发生在疾病晚期，患者整体状况往往较差。
多学科综合管理与骨保护药物的基石地位
《中国结直肠癌骨转移多学科综合治疗专家共识（2020版）》[9]明确提出了骨转移综合治疗的三大目标：（1）改善生活质量，恢复功能；（2）预防或延缓SREs的发生；（3）延长生存时间。在临床实践中，该类患者的治疗应在多学科诊疗（MDT）指导下，以全身治疗为主，局部治疗为辅，涵盖骨保护药物、系统抗肿瘤治疗（如化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗、手术）等多维度手段，助力患者获益最大化。
骨保护药物是结直肠癌骨转移治疗的基础用药，当影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，应尽早启动骨保护治疗。地舒单抗作为一种全人源化单克隆抗体，通过特异性结合RANKL，抑制破骨细胞的活化、功能与生存，从源头上更彻底地阻断骨破坏－肿瘤生长的恶性循环。临床研究数据显示，地舒单抗可将首次骨相关事件的中位发生时间延缓至21.4个月[10]；骨转移确诊后3个月内启动地舒单抗治疗，可显著降低SREs发生风险[11]。
对于已出现明显症状或有病理性骨折、脊髓压迫高风险的骨转移灶，需在骨保护药物基础上联合局部治疗。放射治疗是缓解骨痛、控制局部病灶进展的有效手段，立体定向放射治疗（SBRT）可实现高精度照射。对于已发生或可能发生病理性骨折的承重骨，外科手术或经皮椎体成形术等介入手段可迅速重建骨骼稳定性。在MDT框架下个体化组合全身与局部治疗策略，是实现最佳临床获益的关键。
免疫治疗时代下的新视角：地舒单抗的协同增效潜力
免疫治疗已成为晚期结直肠癌的重要治疗手段。然而，临床治疗中发现，对于合并骨转移的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂的应答率降低，生存获益较短，提示其肿瘤微环境可能存在系统性抑制。
近年来的转化研究提供了机制层面的阐释。骨转移病灶通过RANKL信号通路过度激活破骨细胞，后者大量分泌骨桥蛋白（OPN），进入循环后远程重塑骨外肿瘤的免疫微环境，将其推向“冷肿瘤”状态——具体表现为CD8⁺T细胞及祖细胞耗竭T细胞浸润减少、免疫抑制细胞聚集，从而削弱免疫治疗的疗效[12]。地舒单抗通过抑制破骨细胞活化、减少OPN释放，在理论上具备解除这一免疫抑制效应、恢复或增强免疫疗效的潜力。
临床数据为这一协同逻辑提供了支持性证据。非小细胞肺癌、肝癌等领域的多项回顾性研究显示，在免疫治疗基础上联合地舒单抗可改善骨转移患者的客观缓解率和生存时间。例如，日本的一项研究显示，地舒单抗联合免疫检查点抑制剂治疗骨转移NSCLC患者，中位总生存（mOS）较免疫单药延长了5.6个月（14.2个月vs 8.6个月），客观缓解率（ORR：40.4% vs 20.5%）和疾病控制率（DCR：67.3% vs 38.7%）显著提高近1倍[13]。这也为结直肠癌骨转移患者接受免疫治疗时联合地舒单抗提供了参考和启示。
小结
结直肠癌骨转移的治疗已进入综合治疗的新阶段。地舒单抗的角色也在被重新定义——它不仅是“骨骼的保护者”，更可能成为“免疫的协同者”。在免疫治疗日益成为结直肠癌标准治疗的背景下，地舒单抗通过靶向RANKL-破骨细胞-OPN这一关键免疫抑制通路，有望为打破骨转移患者的“免疫荒漠”状态提供可行策略。未来，随着更多前瞻性大样本临床研究在结直肠癌骨转移人群中开展，地舒单抗联合免疫治疗的价值将得到进一步验证。
[1]Khattak MA, Martin HL, Beeke C, et al. Survival differences in patients with metastatic colorectal cancer and with single site metastatic disease at initial presentation: results from South Australian clinical registry for advanced colorectal cancer [J]. Clin
Colorectal Cancer, 2012, 11(4): 247-254.
[2] Baek SJ, Hur H, Min BS, et al. The characteristics of bone metastasis in patients with colorectal cancer: A long-term report from a single institution [J]. World J Surg, 2016, 40(4): 982-986.
[3] Wang H, Shan X, Zhang M, Qian K, Shen Z, Zhou W. Nomograms for predicting overall survival in colorectal cancer patients with metastasis to the liver, lung, bone, and brain. Cancer Causes Control. 2023;34(12):1059-1072.
[4] Karabulut S, Afsar CU, Khanmammadov N, et al. Disease characteristics and prognostic factors of colorectal cancer patients with bone metastasis: A real-world data from Turkey. J Cancer Res Ther. Published online January 22, 2024. doi:10.4103/jcrt.jcrt_392_23
[5] 刘志为,闻巍,刘庆,等. 结直肠癌根治术患者骨转移发生特征及高危因素分析[J]. 解放军预防医学杂志,2018,36(1):74-76.
[6] Assi R, Mukherji D, Haydar A, Saroufim M, Temraz S, Shamseddine A. Metastatic colorectal cancer presenting with bone marrow metastasis: a case series and review of literature. J Gastrointest Oncol. 2016;7(2):284-297. doi:10.3978/j.issn.2078-6891.2015.092
[7] Tang QY, Yu W. Logistic regression analysis of pathological features of bone metastasis in colorectal cancer and related influencing factors after surgery. World J Gastrointest Surg. 2025 Apr 27;17(4):100851.
[8] Miao G, Liu J, Zhang Y, et al. A scoring system for stratifying the risk of postoperative bone metastases in colorectal cancer. Surgery. 2024;176(3):660-667. doi:10.1016/j.surg.2024.04.042
[9] The Chinese Society of Colorectal Cancer. Chinese experts consensus on multidisciplinary treatment of bone metastases from colorectal cancer (2020 version)[J/OL]. Chinese Journal of Colorectal Diseases(Electronic Edition), 2020, 09(03): 217-221.
[10] Henry D, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: An analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer, 2014,22(3): 679-687.
[11] Yang Y, Ma Y, Sheng J, et al. A multicenter, retrospective epidemiologic survey of the clinical features and management of bone metastatic disease in China. Chin J Cancer. 2016;35:40.
[12] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43(6):1093-1107.e9.
[13] Asano Y, Yamamoto N, Demura S, et al. Combination therapy with immune checkpoint inhibitors and denosumab improves clinical outcomes in non-small cell lung cancer with bone metastases. Lung Cancer. 2024;193:107858.
排版编辑：肿瘤资讯-WJH
苏公网安备32059002004080号
