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J Hepatol |依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期胆道癌，ORR为66.7%，OS达16.8个月！

07月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，浙江省肿瘤医院应杰儿教授、吴逵教授，丽水市中心医院谢艳茹教授团队，在国际权威期刊《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）上发表了一项题为“Ivonescimab plus gemcitabine and cisplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancer: a multicenter, open-label phase 2 trial”的重磅研究成果。该研究评估了PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗（ivonescimab）联合吉西他滨和顺铂在晚期胆道癌（aBTC）一线治疗中的疗效与安全性。研究结果显示，该联合方案取得了66.7%的客观缓解率（ORR）、100%的疾病控制率（DCR），中位总生存期（OS）达16.8个月，且安全性可控，为晚期胆道癌患者提供了颇具潜力的治疗方案。

研究背景

胆道癌（BTC）是一类起源于胆管上皮的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。约70%的患者确诊时已为局部晚期或转移性，中位OS不足12个月。2010年ABC-02试验确立了吉西他滨联合顺铂为标准一线化疗方案，但中位OS仅为11.7个月。近年来，TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项III期试验证实，在化疗基础上联合PD-1/L1抑制剂可显著改善OS，但生存获益仍有待进一步提高。VEGF通路在肿瘤微环境中同时促进血管生成和免疫抑制，PD-1与VEGF的双重阻断可协同增强抗肿瘤效应。依沃西单抗是一种首创的、人源化四价双特异性抗体，可同时靶向PD-1和VEGF。本研究旨在评估依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂在初治晚期胆道癌患者中的疗效与安全性。

研究方法

本研究是一项在中国7家中心开展的多中心、开放标签、II期临床试验，纳入30例既往未接受过系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌），接受依沃西单抗（20 mg/kg Q3W或30 mg/kg Q3W）联合吉西他滨（1000 mg/m²）和顺铂（25 mg/m²）治疗，最多8个周期，随后依沃西单抗维持治疗。主要终点为安全性及研究者根据RECIST v1.1评估的ORR。次要终点为DCR、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和OS。

此外，对入组患者的治疗前肿瘤标本进行了探索性蛋白质组学分析，并通过胆道癌肿瘤细胞-T细胞共培养和胆道癌类器官-T细胞模型验证了MAP2K7与依沃西单抗疗效的相关性。

研究结果

2021年至2025年间，共入组30例患者，15例接受依沃西单抗20 mg/kg，15例接受30 mg/kg，均联合化疗双药方案。患者中位年龄64.9岁，66.7%为女性，80.0% ECOG PS评分为1分；63.3%为肝内胆管癌，33.3%为胆囊癌，3.3%为肝外胆管癌；83.3%为转移性疾病。截至数据截止日期（2025年5月20日），中位随访时间为23.8个月。

疗效方面，1例患者达到完全缓解（CR），19例达到部分缓解（PR），ORR为66.7%（95% CI 47.2%~82.7%），DCR达100%（95% CI 88.4%~100%）。中位PFS为8.5个月（95% CI 7.6个月~10.5个月），6个月PFS率为88.3%；中位OS为16.8个月（95% CI 11.1个月~22.5个月）。

亚组分析显示，肝内胆管癌患者（19例）ORR为63.2%，中位PFS为9.1个月，中位OS为20.5个月；胆囊癌患者（10例）ORR达80.0%，中位PFS为8.2个月，中位OS为14.6个月。1例肝外胆管癌患者达到疾病稳定（SD）后出现疾病进展。

图1 PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。（A）所有入组患者的PFS；（B）按原发肿瘤类型分组的PFS事后亚组分析；（C）所有入组患者的OS；（D）按原发肿瘤类型分组的OS事后亚组分析。（左右滑动查看）

安全性方面，所有患者均发生任何级别治疗相关不良事件（TRAEs），最常见为贫血（83.3%）、中性粒细胞计数降低（76.7%）、白细胞计数降低（73.3%）和血小板计数降低（73.3%）。≥3级TRAEs发生率为86.7%（26/30）。无TRAEs导致依沃西单抗停药，无治疗相关死亡发生。

探索性蛋白质组学分析中，在17例肿瘤标本中鉴定出MAP2K7为与依沃西单抗疗效不佳相关的关键蛋白。MAP2K7在无应答者中表达上调，高表达组中位PFS显著短于低表达组。体外功能验证表明，敲低MAP2K7可增强依沃西单抗介导的抗肿瘤活性，增加T细胞效应细胞因子分泌，促进效应T细胞分化并减少T细胞耗竭；而过表达MAP2K7则降低依沃西单抗敏感性。PD-L1重新表达可部分逆转MAP2K7敲低所增强的免疫激活效应，提示MAP2K7可能通过PD-L1相关免疫抑制信号通路调控依沃西单抗敏感性。

图2. MAP2K7与依沃西单抗治疗疗效不佳及生存结局不良相关。（A）基于ORR和PFS分组的差异表达蛋白联合分析。（B）MAP2K7在NR-ORR组和NR-PFS组中均表达上调。（C）基于蛋白质组学分析中MAP2K7相对表达水平定义的PFS Kaplan-Meier生存曲线。

研究结论

依沃西单抗联合吉西他滨和顺铂在晚期胆道癌一线治疗中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR 66.7%，中位OS 16.8个月）和可控的安全性。该方案值得进一步开展随机对照研究验证，相关III期试验（NCT06591520）正在进行中。探索性分析提示MAP2K7可能是预测依沃西单抗治疗耐药的候选生物标志物和潜在治疗靶点。

参考文献

Xu Q, Zhou S, Zhang C, et al. Ivonescimab plus gemcitabine and cisplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancer: a multicenter, open-label phase 2 trial. J Hepatol. Published online June 13, 2026. doi:10.1016/j.jhep.2026.06.033

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS