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从机制到临床，看塔拉妥单抗如何影响小细胞肺癌的现状与未来

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中一种极具侵袭性的亚型，长期以来一直是全球胸部肿瘤治疗领域面临的严峻挑战之一。尽管SCLC对初始的化疗及放疗表现出高度的敏感性，初始客观缓解率较高，但这部分缓解通常十分短暂。近年来，随着免疫治疗的发展，免疫检查点抑制剂联合化疗已确立为广泛期SCLC（ES-SCLC）的新一线标准治疗。然而，即便是免疫联合化疗，大多数患者依然会在治疗后的6个月内迅速产生耐药并出现疾病复发。该领域仍存在巨大且长期未被满足的临床需求。

在这一背景下，靶向Delta样配体3（DLL3）和CD3的双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗展现出了优秀的治疗潜力。其通过新颖的免疫突触重建机制，不仅在临床研究中实现了前所未有的长期生存获益，也改写了全球的SCLC治疗指南。

塔拉妥单抗的分子病理学基础与双特异性靶向机制

要深刻理解塔拉妥单抗在SCLC中取得的临床突破，必须首先从分子层面剖析DLL3靶点的生物学特性、SCLC的免疫微环境逃逸机制，以及双特异性T细胞衔接器（TCE）在此微环境中的干预逻辑。

DLL3靶点的生物学特性与特异性优势

Delta样配体3（Delta-Like Ligand 3, DLL3）是Notch信号通路的一种关键抑制性配体。DLL3在健康组织中的表达量很低，但在SCLC细胞表面高表达¹。这种靶点特异性为开发高亲和力、低脱靶毒性的靶向抗肿瘤药物提供了方向。

SCLC的深层免疫逃逸与微环境抑制机制

SCLC在免疫学特征上长期被归类为典型的“免疫沙漠”。其最主要的逃逸机制是肿瘤表面主要组织相容性复合体（MHC）I类分子的系统性表达下调或完全缺失²。在正常的人体抗肿瘤免疫反应中，内源性的细胞毒性T淋巴细胞（CD8+ T细胞）必须依靠其表面的T细胞受体（TCR）精确识别由MHC-I类分子递呈的肿瘤特异性抗原肽，进而形成免疫突触并触发杀伤机制。SCLC细胞通过表观遗传修饰等手段，主动沉默了MHC-I相关分子的表达，使得肿瘤细胞对循环中的T细胞“隐身”，从而有效规避了宿主免疫系统的监视和清除。这种对MHC-I递呈途径的依赖性缺失，构成了传统免疫疗法在SCLC中遭遇瓶颈的重要原因。

塔拉妥单抗的分子结构与TCE重定向机制

面对小细胞肺癌固有的免疫逃逸障碍，前沿研究团队开发了可以绕开这一屏障的塔拉妥单抗。该分子一端能够以高亲和力特异性结合小细胞肺癌细胞表面的DLL3抗原，而另一端则紧密结合人体T细胞表面的CD3受体，绕过了MHC-I类分子的抗原递呈限制，将原本因为缺乏MHC-I识别信号而处于游离或失能状态的T细胞，强行拉近至肿瘤细胞表面，形成“免疫突触”，激活T细胞³。活化后的T细胞定向向肿瘤细胞释放大量含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，导致SCLC细胞的凋亡与裂解。

塔拉妥单抗在二线及后线SCLC中的临床循证证据

DeLLphi-301研究：突破多线治疗瓶颈的Ⅱ期里程碑

研究设计：DeLLphi-301是一项国际多中心、开放标签、旨在评估塔拉妥单抗在既往接受过二线或以上治疗的ES-SCLC患者中疗效与安全性的Ⅱ期临床试验。研究共入组了在既往铂类化疗及至少一种其他疗法中失败的220名患者。在第1部分剂量比较和第2部分扩展队列中，患者被随机分配接受每两周一次的10 mg或100 mg塔拉妥单抗静脉滴注。

疗效：在客观缓解率（ORR）这一主要研究终点上，盲态独立中心审查委员会（BICR）的评估结果显示，10 mg剂量组的ORR达到了40.0%，而100 mg剂量组为32.0%，10 mg剂量展现出了更为优异的有效性⁴。在后续更新的长期随访数据中（中位随访时间长达13.6个月），10 mg剂量组的中位总生存期（OS）达到15.2个月，6个月和12个月的OS率分别高达73.4%和56.7%⁵。相较于过去三线治疗不足6个月的历史OS中位数，塔拉妥单抗将后线SCLC患者的生存期延长了一倍有余，超过1年，具有跨时代的临床意义。其中国桥接研究DeLLphi-307研究显示，塔拉妥单抗给中国患者人群带来的获益与全球人群一致⁶。

DeLLphi-304研究：确立二线治疗新标准的Ⅲ期头对头研究

研究设计：DeLLphi-304是一项全球、多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验。该研究首次将塔拉妥单抗与二线标准化学治疗进行了直接的头对头比较，其目标人群为在既往含铂化疗期间或之后发生疾病进展的ES-SCLC患者。研究共计在全球30个国家的166个临床中心招募并随机分配了509例患者，其中塔拉妥单抗组254例，化疗组255例（73%接受拓扑替康，18%接受芦比替定，9%接受氨柔比星）。

疗效：塔拉妥单抗组的中位OS达到了13.6个月，而化疗组仅为8.3个月，将死亡风险降低了40%；塔拉妥单抗组确认的ORR为35%，而化疗组仅为20%。更关键的是缓解的深度与持久性，塔拉妥单抗组的中位DoR达到6.9个月，在12个月时仍有41%的应答者保持缓解，而化疗组这一比例仅13%⁷。

DeLLphi-303研究：向一线维持治疗挺进的战略探索

既然在后线能够发挥如此强大的免疫重塑功能，塔拉妥单抗能否进一步前移至一线维持治疗阶段，消灭微小残留并延缓复发？DeLLphi-303这一Ⅰb期多中心、开放标签临床研究旨在回答这一关键问题。

研究设计：该研究招募了在完成4至6个周期一线铂类-依托泊苷联合PD-L1抑制剂治疗后未发生疾病进展的广泛期SCLC患者，在最后一次诱导治疗后的8周内，给予塔拉妥单抗（10 mg IV Q2W）联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗 1680 mg Q4W 或度伐利尤单抗 1500 mg Q4W）作为一线维持治疗（1LM）。

疗效：一线维持队列中位PFS达5.6个月，12个月OS率达81.9%，中位OS达25.3个月；诱导+维持队列中位PFS达10.3个月，通过Kaplan-Meier估算的12个月OS率约为80.6%⁸。这些振奋人心的数据为当前正在开展的大型Ⅲ期确证性研究DeLLphi-305注入了一剂强心针，预示着塔拉妥单抗未来有望改写SCLC一线及维持治疗格局。

安全性总览

在DeLLphi系列研究中，塔拉妥单抗的安全性主要表现为细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），多数为低级别，经常规对症治疗即可缓解，总体可控。通过阶梯给药方案可以避免严重毒性。

结论与展望

塔拉妥单抗凭借创新机制、优秀疗效数据和可控安全性，为长期缺乏有效治疗的SCLC二线提供了全新的治疗路径。在塔拉妥单抗的国际及国内临床数据相继披露后，NMPA于2026年4月和5月分别批准了其用于SCLC后线和二线治疗的适应症。目前，国内外权威指南（NCCN、CSCO指南等）均已将塔拉妥单抗纳入SCLC二线治疗推荐，树立了二线治疗新标准，有望为更多SCLC患者带来延长生存的希望。

参考文献

1. Thomas A, Mohindroo C, Giaccone G. Advancing therapeutics in small-cell lung cancer. Nat Cancer. 2025;6(6):938-953. doi:10.1038/s43018-025-00996-1
2. Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primer. 2021;7(1):3. doi:10.1038/s41572-020-00235-0
3. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075. doi:10.1056/NEJMoa2307980
4. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075. doi:10.1056/NEJMoa2307980
5. Sands J, Cho BC, Ahn MJ, et al. OA10.03 Tarlatamab Sustained Clinical Benefit and Safety in Previously Treated SCLC: DeLLphi-301 Phase 2 Extended Follow-up. J Thorac Oncol. 2024;19(10):S30-S31. doi:10.1016/j.jtho.2024.09.057
6. Chu Q, Zhong D, Chen X, et al. P3.13.34 Tarlatamab Efficacy and Safety in Chinese Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer: Phase 2 DeLLphi-307. J Thorac Oncol. 2025;20(10):S520. doi:10.1016/j.jtho.2025.09.970
7. Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. 2025;393(4):349-361. doi:10.1056/NEJMoa2502099
8. Paulson KG, Lau SCM, Ahn MJ, et al. Safety and activity of tarlatamab in combination with a PD-L1 inhibitor as first-line maintenance therapy after chemo-immunotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer (DeLLphi-303): a multicentre, non-randomised, phase 1b study. Lancet Oncol. 2025;26(10):1300-1311. doi:10.1016/S1470-2045(25)00480-2

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