2026年中国临床肿瘤学年度新进展研讨会（BOC）暨Best of CSCO 2026 China于7月3~4日在内蒙古呼和浩特召开。在7月3日下午的结直肠癌专场中，中山大学肿瘤防治中心王峰教授就2026 ASCO GI及ASCO年会上公布的4项晚期结直肠癌重磅研究进行了汇报和分享，包括BREAKWATER研究（BRAF V600E突变型mCRC）、SWOG S2107研究（MSS BRAF V600E突变mCRC）、HORIZON-CRC01研究（HER2阳性晚期结直肠癌）及COMMIT研究（dMMR/MSI-H转移性结直肠癌）。【肿瘤资讯】特别整理其中精华内容，以飨读者。
王峰教授
BREAKWATER研究队列3：EC+FOLFIRI一线治疗BRAF V600E突变型mCRC
研究背景
BRAF V600E突变发生于8%~12%的转移性结直肠癌（mCRC）患者，与较差的预后相关。恩考芬尼是一种高选择性、ATP竞争性、小分子BRAF抑制剂，在表达BRAF V600E的肿瘤细胞中具有抗增殖和诱导凋亡的活性。BREAKWATER研究（NCT04607421）是一项开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估恩考芬尼+西妥昔单抗（EC）±化疗 vs 对照组治疗既往未经治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者的疗效。2025 ASCO年会报告的该研究的研究III期部分显示，与化疗+贝伐珠单抗相比，EC+mFOLFOX6在由BICR评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）（双主要终点）以及总生存（OS）（关键次要终点）方面均取得了统计学显著且具有临床意义的改善。2026 ASCO GI大会和2026 ASCO年会报告了BREAKWATER研究队列3（EC+FOLFIRI vs FOLFIRI±贝伐珠单抗）的疗效和安全性数据。
研究设计
BREAKWATER研究III期部分纳入637例患者，按1:1:1随机分至EC组（n=158）、EC+mFOLFOX6组（n=236）和SOC组（n=243），双重主要终点为BICR评估的PFS和ORR，关键次要终点为OS。III期结果显示，EC+mFOLFOX6组中位PFS达12.8个月（vs SOC组7.1个月），中位OS达30.3个月（vs SOC组15.1个月），均取得显著获益。
队列3纳入147例BRAF V600E突变型mCRC患者，按1:1随机分至EC+FOLFIRI组（n=73）和对照组（FOLFIRI+贝伐珠单抗，n=74），主要终点为BICR评估的ORR，关键次要终点为BICR评估的PFS。
关键研究结果
ORR（主要终点）：EC+FOLFIRI组BICR评估的确认ORR为64.4%（95%CI 52.9%~74.4%），对照组为39.2%（95%CI 28.9%~50.6%），比值比2.756（95%CI 1.420~5.348），单侧P=0.0011，达到主要终点。
PFS（关键次要终点）：EC+FOLFIRI组中位PFS为15.2个月（95%CI 13.6~NE），对照组为8.3个月（95%CI 6.9~9.8），HR=0.44（95%CI 0.27~0.70），单侧P=0.0002，疾病进展或死亡风险降低56%。
BREAKWATER研究队列3 PFS结果（EC+FOLFIRI vs 对照组）
OS：EC+FOLFIRI组中位OS未达到（95%CI 21.0个月~NE），对照组为20.3个月（95%CI 13.2个月~NE），HR=0.56（95%CI 0.34~0.94），18个月OS率分别为72.0%和54.5%。
安全性：EC+FOLFIRI组总体耐受性良好，3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为62.0%，对照组为64.7%。与对照组相比，因不良事件导致的化疗终止率未见实质性升高。最常报告的治疗期间不良事件（TEAE）与各方案组成药物的预期TEAE一致。
研究结论
BREAKWATER研究队列3显示，相较对照组，EC+FOLFIRI方案在BICR评估的ORR和PFS方面均取得了具有统计学显著性和临床意义的获益，并延长了患者OS。EC+FOLFIRI方案患者总体耐受性良好，支持将FOLFIRI作为EC联合方案中的一种选择，成为BRAF V600E突变型mCRC患者新的标准治疗。BREAKWATER III期研究及队列3的结果为FDA批准EC联合FOLFOX或FOLFIRI用于BRAF V600E突变mCRC患者提供了依据。
推荐理由：BREAKWATER研究是首个在BRAF V600E突变型mCRC一线治疗中证实EC联合化疗（FOLFIRI或FOLFOX）显著改善生存的III期研究，为这一高危患者群体确立了新的标准治疗方案。
SWOG S2107研究：EC±纳武利尤单抗治疗MSS BRAF V600E mCRC
研究背景与设计
BRAF V600E突变发生在约8%~10%的MSS结直肠癌中，相比MSS、BRAF野生型结直肠癌预后更差。既往BEACON III期研究中恩考芬尼+西妥昔单抗（EC）仅有少数难治性性患者获得持久治疗获益（ORR 20%，中位PFS 4.3个月，中位OS 9.4个月）。MD Anderson针对难治性MSS BRAF突变mCRC患者开展的EC+纳武利尤单抗I期试验显示出良好活性（ORR 50%，中位PFS 7.4个月，中位OS 22.0个月）。SWOG S2107 II期研究旨在评估在EC基础上联合纳武利尤单抗能否进一步提高治疗获益。
研究纳入既往接受过1~2线系统性治疗的MSS、BRAF V600E转移性CRC患者，按2:1随机分至EC+纳武利尤单抗组（E+C+N，n=57）和EC组（E+C，n=28），主要终点为PFS（RECIST 1.1）。
关键研究结果
PFS（主要终点）：E+C+N组中位PFS为6.4个月（95%CI 4.1~8.1），E+C组为6.1个月（95%CI 4.9~11.4），P=0.59，未达到主要终点。
ORR：E+C+N组ORR为39%（95%CI 26%~52%），E+C组为36%（95%CI 19%~56%）。
SWOG S2107研究PFS和ORR结果（E+C+N vs E+C）
OS：E+C+N组中位OS为13.5个月（95%CI 11.0~18.1），E+C组为11.6个月（95%CI 9.2~15.6），P=0.37，无显著差异。
安全性：两组均未发生5级治疗相关不良事件。E+C基础上加用纳武利尤单抗未观察到额外的毒性。
研究结论
对于既往接受过治疗的MSS BRAF V600E转移性CRC患者，恩考芬尼+西妥昔单抗联合纳武利尤单抗未能改善中位PFS。值得注意的是，对照组结果（ORR 36%，中位PFS 6.1个月）优于BEACON III期研究中EC的历史数据（ORR 20%，中位PFS 4.3个月）。联合方案未观察到过度毒性。MSS BRAF V600E结直肠癌是一种生物学异质性的CRC亚群，未来的相关性分析将致力于寻找与治疗反应相关的生物标志物特征，以指导这一高危患者人群的精准治疗。
推荐理由：SWOG S2107研究提示，在EC基础上联合免疫治疗并不能直接改善MSS BRAF V600E mCRC患者的生存结局，强调了该人群的生物学异质性及精准选择治疗人群的必要性。
HORIZON-CRC01研究：瑞康曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期结直肠癌
研究背景与设计
HER2扩增或过表达已被确认为约3%~5%晚期结直肠癌（CRC）患者的关键肿瘤驱动基因。瑞康曲妥珠单抗（Trastuzumab rezetecan，SHR-A1811）是一种创新型抗体药物偶联物（ADC），将人源化HER2靶向单克隆抗体与DNA拓扑异构酶1抑制剂（SHR169265）通过可裂解四肽连接子偶联。I期试验显示其在HER2表达晚期CRC中具有良好的抗肿瘤活性（ORR 40.5%，中位PFS 9.5个月，中位OS 22.7个月）。
HORIZON-CRC01是一项随机、开放标签、阳性对照、多中心III期研究，纳入化疗难治性、HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）、RAS和RAF野生型晚期CRC患者，按2:1随机分至瑞康曲妥珠单抗组（4.8mg/kg IV Q3W，n=86）和SOC组（TAS-102或呋喹替尼或瑞戈非尼，n=44），主要终点为IRC评估的PFS。
关键研究结果
截至2025年10月31日，中位随访时间9.6个月。
PFS（主要终点）：瑞康曲妥珠单抗组中位PFS为5.5个月（95%CI 4.8~6.7），SOC组为2.8个月（95%CI 2.2~4.2），HR=0.33（95%CI 0.21~0.53），单侧P<0.0001，疾病进展或死亡风险降低67%。
HORIZON-CRC01研究PFS结果（瑞康曲妥珠单抗 vs SOC）
ORR（IRC评估）：瑞康曲妥珠单抗组ORR为40.7%（95%CI 30.2%~51.8%），SOC组为4.5%（95%CI 0.6%~15.5%），率差36.2%（95%CI 24.1%~48.2%），P<0.0001。
OS：OS数据虽尚不成熟，但死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI 0.35~1.73）。
安全性：瑞康曲妥珠单抗组未发现新的安全信号，最常见的≥3级TRAE为血液学毒性（中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血等），无患者因TRAE停药。
研究结论
瑞康曲妥珠单抗在治疗化疗难治性HER2阳性晚期结直肠癌患者中，对比SOC显著改善PFS和ORR，安全性特征可控。瑞康曲妥珠单抗有望成为化疗难治性HER2阳性晚期结直肠癌的新型治疗选择。
推荐理由：HORIZON-CRC01是首个证实HER2靶向ADC在化疗难治性HER2阳性晚期CRC中显著优于标准治疗的III期研究，为这一少见但重要的mCRC亚群提供了新的治疗选择。
COMMIT研究：化靶免联合 vs 免疫单药一线治疗dMMR/MSI-H mCRC
研究背景与设计
在KEYNOTE-177试验中，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者中，近半数在12个月内出现疾病进展。CRC临床前模型显示奥沙利铂联合PD-L1抑制剂可产生协同抗肿瘤作用。COMMIT研究旨在评估FOLFOX+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（FFX/bev/atezo）vs 阿替利珠单抗单药一线治疗dMMR/MSI-H mCRC患者的疗效。
研究最初设计为3组（1:1:1），基于KEYNOTE-177研究结果，化疗组被关闭，保留两组：FFX+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗组（n=41）和阿替利珠单抗单药组（n=41）。因CheckMate 8HW试验结果，研究于2025年3月31日暂停入组。主要终点为PFS。
关键研究结果
中位随访时间3.5年，共发生45例PFS事件，主要终点PFS的信息度为65%。
PFS（主要终点）：FFX/bev/atezo组中位PFS为24.5个月（95%CI 10.1个月~NE），Atezo单药组为5.3个月（95%CI 2.2~18.2个月），HR=0.439（95%CI 0.23~0.84），P=0.0103，达到主要终点，建议研究结束。
COMMIT研究PFS结果（FFX/bev/atezo vs Atezo单药）
ORR与缓解状态：FFX/bev/atezo组ORR为86.1%，Atezo单药组为46%。完全缓解率（CR）分别为36.1%和18.9%，疾病进展率（PD）分别为2.8%和32.4%。
OS：两组OS无差异（HR=1.04，95%CI 0.47~2.28，P=0.90），24个月OS率均为67%。
安全性：FFX/bev/atezo组3~5级AE发生率为82.9%，Atezo单药组为43.9%。联合治疗组观察到更高的3~4级腹泻、中性粒细胞减少、高血压和感染的发生率。共发生5例5级不良事件：Atezo单药组1例（疾病进展），联合治疗组4例（1例疾病进展，2例猝死，1例术后肝出血）。
研究结论与思考
在dMMR/MSI-H型结直肠癌的一线治疗中，FFX+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的联合方案相较于阿替利珠单抗单药方案，PFS方面展现出具有统计学意义的改善，完全缓解率更高、疾病进展率更低。但联合治疗组观察到更高的3~4级毒性。
值得注意的是，Atezo单药治疗组的PFS（5.3个月）显著短于既往KEYNOTE-177和CheckMate-8HW研究中PD-1抑制剂单药的数据。这种差异可能因为样本量较小（41例患者）和潜在的偏倚，也可能是由于PD-L1抑制剂的疗效不如PD-1抑制剂。两组OS相似可能反映了后续挽救治疗的有效性，例如采用双免联合治疗策略。专家认为，帕博利珠单抗联合靶向和化疗的疗效可能更好。
推荐理由：COMMIT研究虽然达到了主要终点，但Atezo单药组PFS远低于预期，提示PD-L1与PD-1抑制剂在dMMR/MSI-H mCRC中的疗效可能存在差异。未来需明确哪些dMMR/MSI-H型结直肠癌亚组需要在免疫单药基础上强化治疗。
总结与展望
• BRAF V600E突变型mCRC：BREAKWATER研究确立了EC联合化疗（FOLFIRI或FOLFOX）作为BRAF V600E突变型mCRC一线治疗的新标准，EC+FOLFIRI方案中位PFS达15.2个月，中位OS未达到，已获FDA批准。然而，SWOG S2107研究提示，在经治MSS BRAF V600E mCRC中，EC基础上联合免疫治疗未能进一步改善生存，提示该人群的生物学异质性，需要生物标志物指导精准治疗。
• HER2阳性晚期结直肠癌：HORIZON-CRC01研究证实了HER2靶向ADC瑞康曲妥珠单抗在化疗难治性HER2阳性晚期CRC中的显著疗效（PFS 5.5 vs 2.8个月，HR 0.33），为这一少见mCRC亚群提供了新型治疗选择。
• dMMR/MSI-H转移性结直肠癌：COMMIT研究显示化靶免联合方案PFS优于免疫单药，但Atezo单药组PFS远低于预期，且联合方案毒性较高（3~5级AE 82.9%）。未来需进一步探索识别能够从免疫+化疗+靶向中获益的MSI-H CRC患者，并明确PD-1与PD-L1抑制剂在该人群中的疗效差异。
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