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免疫耐药后的治疗选择：王慧娟教授解析晚期NSCLC精准分层与再挑战策略

07月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的广泛应用，如何应对治疗后的疾病进展，已成为临床实践中的重要问题。不同患者在进展模式、既往获益、体能状态及停药原因等方面存在差异，也决定了后续治疗策略不能简单套用同一模式。近日，【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授，围绕晚期NSCLC免疫耐药后的分层管理与免疫再挑战策略进行分享。

王慧娟

河南省肿瘤医院呼吸内科二病区主任
主任医师教授博士研究生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)老年肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委
中国抗癌协会国际医学交流专委会常委
中国抗癌协会老年肿瘤专委会常委
中国抗癌协会海峡交流委员会常委
中初保肺癌康复公益基金管理委员会主任委员
中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

精准分层：寡进展与全身进展的治疗选择

王慧娟教授：免疫治疗目前在临床中的应用已非常广泛，对于不少患者而言，免疫治疗初始阶段可以取得较好疗效，但随着治疗时间延长，仍然可能出现耐药。对于免疫治疗后的耐药模式，临床上通常会区分为寡进展和全身性进展两类，不同模式对应的后续处理策略并不相同。

寡进展通常是指患者整体疾病控制尚可，仅有少数病灶出现进展。临床上较常见的进展部位包括脑部和骨转移病灶。一般来说，如果整体进展病灶数量不超过5个，同时患者体能状态（PS）评分仍然较好，我们会倾向于将其判断为寡进展。对于这类患者，如果仅表现为脑转移或骨转移病灶加重，可以在继续原有免疫治疗的基础上，联合局部放疗；如果是肺部小病灶增大，也可以考虑射频消融等局部干预方式，而全身免疫治疗可以暂时维持不变。这样的处理方式既有助于延长患者接受免疫治疗的时间，也有助于维持较好的生活质量。

但如果患者出现全身性进展，或者体能状态已经开始下降，则往往提示其可能已经不能继续从现有免疫治疗中获益。这种情况下，就需要及时考虑更换治疗方案；如果条件允许，也可以建议患者参与合适的临床研究，以尽可能保障后续治疗获益。

因此，在临床评估患者属于寡进展还是全身性进展时，不能只看进展部位和病灶数量，还要重点关注患者的全身状况（PS评分）。如果患者PS评分保持较好，仅出现少数病灶进展，此时通过局部干预联合原有全身免疫治疗进行巩固，通常是有帮助的。但如果患者PS评分下降较快，就不建议仅进行局部治疗，而应更多考虑全身治疗方案的调整。

再挑战策略：获益人群的筛选与风险把控

王慧娟教授：免疫治疗失败之后，临床上一直在思考是否还有可能进行免疫再挑战。免疫治疗的主要作用机制，是通过激活机体免疫反应，期望产生一定的免疫记忆效应，从而延长治疗效果。但在真实临床中，患者可能因为不同原因出现免疫治疗停药或中断，因此后续是否能够重启免疫治疗，需要根据停药原因和既往治疗获益情况进行判断。

第一种情况是疾病进展。如果患者在免疫治疗过程中没有出现其他问题，只是肿瘤增大或全身进展，这种情况下通常需要果断更换治疗方案。目前无论是指南推荐还是临床实践，比较常见的后续选择是化疗。如果化疗后患者病情得到控制、全身状态有所改善，可以再考虑免疫再挑战。既往研究提示，是否适合再次挑战免疫治疗，与其一线免疫治疗的获益情况密切相关：

如果患者在一线免疫治疗中曾达到CR、PR，或者至少出现肿瘤缩小，且获益时间超过6个月，说明其曾经能够从免疫治疗中获益，后续再次进行免疫挑战时，可能仍有获益机会。

如果患者属于原发性耐药（即一线免疫治疗后很短时间内，例如6周内即出现疾病进展），则通常不建议进行免疫再挑战。

第二种情况是因免疫相关不良事件停药，这也是临床中比较常见的原因。对于发生≥3级免疫相关不良事件的患者，目前指南通常建议暂停免疫治疗，并针对相关不良事件进行处理。如果不良反应能够在2个月内降至1级，在充分评估复发风险和治疗获益后，部分患者仍有机会考虑免疫再挑战。但对于3级以上免疫相关心肌炎、脑膜炎等严重不良事件，通常不建议再次挑战。相对而言，如果患者是在治疗过程中出现无症状的肝转氨酶升高，即使达到3级以上，经过激素治疗后转氨酶能够较快下降，这类患者后续仍可能有机会继续从免疫治疗中获益。在再挑战策略的选择上，也需要适当降低治疗强度。比如由双免调整为单免疫治疗；或者将PD-1抑制剂更换为相对温和的PD-L1抑制剂，以尽量降低再次发生不良反应的风险。

第三种情况是完成既定疗程后停药。如今有不少患者接受免疫治疗达到2年，按照目前治疗策略会考虑停药。这类患者本身属于免疫治疗长期获益人群，如果在停药后的随访过程中再次出现肿瘤进展，通常可以考虑重新启动免疫治疗。因此，免疫再挑战不能简单地“一概而论”。只有筛选出真正可能再次从免疫治疗中获益的人群，才能在保证安全性的前提下，尽可能延长患者的治疗获益。

总结

晚期NSCLC免疫耐药后的治疗决策，应建立在进展模式、PS评分、既往免疫获益和停药原因等多因素评估基础上。对于寡进展患者，可考虑局部干预联合原有免疫治疗；对于全身进展或体能状态下降患者，则应及时调整全身治疗。免疫再挑战也需审慎筛选优势人群，在保证安全性的前提下延长患者获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Sjn