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ASCO Daily News丨ASCO26胃肠道肿瘤进展盘点：从RASolute-302到BREAKWATER的实践变革

07月02日

ASCO 2025 GI肿瘤亮点编译

编译：肿瘤资讯

来源：ASCO Daily News

2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会圆满落幕。会后，ASCO Daily News特邀约翰·霍普金斯大学医学院的Nilo Azad教授与哈佛大学医学院的Aparna Parikh教授，就本届年会上胃肠道（GI）肿瘤领域一系列具有实践变革意义的重磅研究展开深入对话，内容涵盖RASolute-302、CIRCULATE、FIGHT-302、EPIsoDE-III以及BREAKWATER等研究。【肿瘤资讯】特此整理该报道的核心内容，以飨读者。

专家介绍

Nilo Azad

医学博士

约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学教授

西德尼·基梅尔综合癌症中心临床研究副主任

Ⅰ期新药治疗项目主任

专家介绍

Aparna Parikh

医学博士

哈佛大学医学院副教授

麻省总医院布莱根癌症研究所结直肠肿瘤内科主任

青年发病结直肠癌中心医学主任

RASolute-302：胰腺癌治疗的里程碑式突破

RASolute-302研究无疑是本届年会的焦点，也是胰腺癌领域数年来翘首以待的突破性试验。该研究评估了多RAS抑制剂direxonrasib，在既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者中，将这一口服药物与二线标准化疗（研究者可自行选择任一已知标准方案）进行头对头比较。此前早期研究已证实direxonrasib具有很高的活性，而这项Ⅲ期研究首次将其与标准治疗直接对比。在Wolpin教授汇报数据进行到一半时，全场起立鼓掌，报告不得不暂停——这在胰腺癌领域堪称前所未有。

在这项纳入转移性胰腺癌二线患者的研究中，direxonrasib组的总生存期（OS）较标准治疗组实现翻倍，两条Kaplan-Meier曲线之间的间距之大令人印象深刻。二线中位OS超过13个月，而作为对照，一线使用FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案时OS通常不足1年——也就是说，二线的direxonrasib疗效甚至优于既往的一线标准治疗。此外，中位无进展生存期（PFS）接近8个月，客观缓解率（ORR）约30%，这在二线胰腺癌中同样罕见。重要的是，direxonrasib组患者的生活质量亦优于标准治疗组。RAS在约90%的胰腺癌患者中发生突变，是所有肿瘤中RAS突变比例最高的瘤种；而在结肠癌等其他肿瘤中，RAS突变比例约为40%，是实体瘤中突变最频繁的癌基因，因此这类药物的获益有望远超胰腺癌范畴。

CIRCULATE：ctDNA指导Ⅱ期结直肠癌治疗升级

循环肿瘤DNA（ctDNA）在结直肠癌乃至多种实体瘤中，已成为最强有力的预后生物标志物之一，其预后价值往往超过T分期和N分期，在Ⅱ期结直肠癌中部分研究的风险比（HR）甚至接近或超过20。既往观察性数据提示ctDNA阳性患者可能从辅助化疗中获益，但迄今尚无研究证实在Ⅱ期人群中使用辅助化疗能够改变结局。此前来自澳大利亚的DYNAMIC研究比较了ctDNA指导与临床风险指导的管理策略并显示非劣效，本质上是"检验这项检测"而非"检验升级策略"，而CIRCULATE研究正是为验证治疗升级策略而设计。

研究纳入MSS、Ⅱ期患者（排除穿孔及T4患者），采用学术型肿瘤指导性检测（19基因与71基因组合），在术后进行ctDNA采样。ctDNA阳性患者按2∶1随机接受辅助化疗或观察。研究计划入组231例ctDNA阳性患者，预设观察组3年DFS为25%、化疗组为42.5%。研究于2020年启动，5年后因经费到期而关闭。值得注意的是，仅2.9%（不足3%）的患者ctDNA阳性，最终仅41例符合2∶1随机条件，约26例可接受化疗、21例实际接受化疗，另有5例失访。在实际接受化疗的患者中似乎存在显著获益：观察组3年复发率为62%，而化疗组为19%。这是一个令人鼓舞的信号，但由于阳性率过低，研究未能达到主要终点。总体而言，该研究再次证实了ctDNA的预后价值，在符合方案分析中化疗显示出有临床意义的改善，但主要终点为阴性；随着全基因组检测等新型检测手段的出现，这一方向仍值得期待。

FIGHT-302：佩米替尼一线治疗胆管癌的探索

FIGHT-302研究面临与CIRCULATE类似的样本量困境，但仍为FGFR2抑制剂能否用于胆管癌一线治疗提供了发人深省的数据。FGFR2融合存在于约5%~10%的肝内胆管癌患者中，佩米替尼、futibatinib等药物已获FDA批准并显示出很高的活性，但此前均获批用于既往治疗过的患者。该研究旨在探索佩米替尼作为一线治疗的疗效。研究预筛超过4000例患者，最终仅入组167例，这也印证了FGFR2融合的真实发生率其实更接近5%，而非早期认为的15%。患者按1∶1随机接受一线pemigatinib或吉西他滨联合顺铂（gem-cis）；由于试验启动时TOPAZ-1和KEYNOTE-966数据尚未公布，对照组未加入免疫治疗。

结果显示，佩米替尼组PFS较gem-cis组显著改善，HR为0.58，P值具有统计学意义。缓解率方面，佩米替尼组接近50%，而gem-cis组约15%，明显优于对照。由于患者交叉治疗（gem-cis组进展后多数在二线接受佩米替尼），两组OS相近，均接近2年。研究还对进展时的ctDNA进行了分析，证实FGFR2融合患者在接受抑制剂治疗后会出现继发突变，这在更大规模的Ⅲ期研究中得到了印证。综合来看，这些数据支持在部分患者中考虑一线使用FGFR2抑制剂——在OS相近的前提下，可提供一种起始阶段的"免化疗"方案。后续NCCN指南将如何采纳这些数据值得关注。

EPIsoDE-III：阿司匹林辅助治疗Ⅲ期结肠癌

数十年研究提示，阿司匹林可能降低结直肠腺瘤乃至结直肠癌的发生风险，在高危患者中尤为明显。去年发表于《新英格兰医学杂志》的大型ALASCCA研究评估了低剂量阿司匹林在PI3K通路（包括PI3K热点突变及PTEN缺失）异常患者中的作用，涵盖Ⅰ~Ⅲ期直肠癌及Ⅱ~Ⅲ期结肠癌，3年累积复发率获益显著（阿司匹林组7.7%对比安慰剂组14.1%），这一结果推动了早期结直肠癌PI3K检测及阿司匹林使用被纳入NCCN指南。

EPIsoDE研究则针对Ⅲ期患者人群评估辅助阿司匹林。设计简洁，882例患者按1∶1随机接受辅助化疗联合安慰剂或辅助化疗联合阿司匹林，疗程3年，主要终点为DFS。遗憾的是，主要终点未达到：安慰剂组3年DFS为75.4%，阿司匹林组为78.8%，HR为0.84，P值未达统计学意义。在这一未经选择的全人群Ⅲ期患者中，获益未达预期，且效应值小于预设假设，OS数据尚不成熟。就目前而言，在临床实践中应对所有早期患者进行NGS检测，并仅在PI3K突变人群中使用阿司匹林——这是证据最充分的人群，同时也需权衡出血等风险。

BREAKWATER：BRAF V600E结直肠癌的一线新标准

BREAKWATER研究与CHALLENGE运动研究并称为ASCO 2025的焦点。其主要终点显示，FOLFOX联合恩考芬尼（encorafenib）与西妥昔单抗（cetuximab）方案在BRAF V600E突变患者中带来了巨大的生存获益。本届年会公布了关键次要终点PFS的最终分析以及队列3的OS更新。队列3是BREAKWATER的探索性研究组，评估FOLFIRI联合恩考芬尼与西妥昔单抗（EC＋FOLFIRI），对照为FOLFIRI联合贝伐珠单抗。这一问题极具临床意义，因为部分患者无法耐受一线FOLFOX——既往接受奥沙利铂辅助治疗者可能残留神经毒性，或从奥沙利铂到转移性疾病的间隔较短。

在安全性方面，患者的不良事件或副作用未见任何意外。EC＋FOLFIRI组的PFS表现令人鼓舞，HR为0.44，即疾病进展风险降低56%，中位PFS为15.2个月对比对照组的8.3个月。OS方面，数据截止时中位随访约21个月，18个月时EC＋FOLFIRI组的OS概率为72%，对照组约55%，OS的HR为0.56。有趣的是，与FOLFOX数据相比，患者在FOLFIRI方案上的治疗持续时间还略长一些，提示在这一高侵袭性基因型中能够更长时间维持化疗或许存在优势。因此核心启示在于：临床中常见患者已开始化疗后NGS才回报BRAF V600E突变，此时不必等到二线，无论起始使用FOLFOX还是FOLFIRI，都应立即加用恩考芬尼与西妥昔单抗——一线联合化疗才是真正改变这类患者结局的关键。

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-古木

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