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复旦大学药学院程能能教授：破解SCLC“冷肿瘤”困局，塔拉妥单抗“定向免疫”机制深度解析

06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在小细胞肺癌（SCLC）这一典型“冷肿瘤”中，免疫治疗长期面临响应率有限的挑战。随着TCE类双特异性抗体的发展，定向免疫策略正逐步改写治疗格局。塔拉妥单抗作为首个获批用于实体瘤的TCE类药物，其创新结构与免疫重塑机制备受关注。本文结合程能能教授的专题报告，从生物学基础到作用机制进行系统解析。【肿瘤资讯】特别整理精华内容，以飨读者。

本期特邀专家——程能能教授

程能能教授

复旦大学

复旦大学教授、博士生导师
复旦大学药学院药理学系（前）主任
上海市临床药理学专业委员会名誉主任委员
中国药理学会（第11届理事会）常务理事
上海市药理学会监事
复旦大学教学名师，教学督导
中华医学会与上海市医学会医疗事故技术鉴定专家
研究方向：药物临床评价、药物不良反应研究

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疾病本质：SCLC的复杂起源与“冷肿瘤”免疫抑制特征

小细胞肺癌（SCLC）具有极高的侵袭性，其细胞起源极为复杂（可源于神经内分泌细胞PNECs、多能肺上皮细胞或由肺腺癌LUAD转分化而来）。尽管缺乏可作为直接药物靶点的经典驱动突变，但其细胞表面异常高表达的Notch通路抑制性配体——DLL3（在正常组织中极少表达）成为极其理想的治疗锚点；然而，SCLC作为典型的“冷肿瘤”，其独特且高度抑制性的肿瘤免疫微环境（TIME）通过三重屏障限制传统免疫治疗的疗效：MHC I类分子表达显著下调与抗原呈递缺陷，构筑阻碍细胞毒性T淋巴细胞（CTL）精准识别与杀伤的免疫屏障；致密的细胞外基质微细纤维间隔，形成阻碍外周T细胞浸润至肿瘤实质内部的物理屏障；以及由MDSCs、Tregs等抑制性细胞集群及大量释放的抑制性细胞因子（如TGF-β、CCL5、IL-10），共同交织成全面遏制效应免疫细胞活化并诱导T细胞耗竭的生物学屏障。

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关键突破：TCE从血液肿瘤走向实体瘤的历史跨越

既往双特异性T细胞连接器（TCE）疗法（如贝林妥欧单抗）虽在血液系统恶性肿瘤中应用广泛且获得成功，但受限于实体瘤致密的微环境与穿透难题，一直未能实现向实体瘤领域的跨越；而塔拉妥单抗作为首个且目前唯一获批用于实体瘤的TCE靶向药物，于2024年5月获美国FDA加速批准，2025年斩获完全批准，并于2026年4月和5月相继获得中国NMPA针对既往接受过治疗的SCLC三线及二线适应症的批准。

为克服实体瘤的通透性屏障，塔拉妥单抗在分子层面进行突破性的结构革新，其分子量约为105kDa，精准介于分子量大、组织渗透性低的传统单抗（~150kDa）与易被肾脏快速清除的经典无Fc区TCE（55-60kDa）之间。塔拉妥单抗由两个识别不同抗原的scFv通过高柔性连接肽相连，并创新性地整合经过深度沉默突变的IgG1 Fc结构域，在保证药物对肿瘤组织具备高穿透率的同时，显著延长外周循环的药代动力学半衰期。

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作用机制：塔拉妥单抗“定向免疫”四部曲

塔拉妥单抗通过“锁靶、桥接、溶解、记忆”四步核心机制，全面重塑SCLC的抗肿瘤免疫微环境，实现免疫系统的重新定向。

锁靶

塔拉妥单抗通过高亲和力（0.64 nM）精准且特异性地结合SCLC细胞表面的DLL3抗原，在避免与同源分子交叉反应及非特异性杀伤的同时，展现出卓越的体外药效学特征。其介导的细胞毒性具有强效的DLL3依赖性，其在DLL3不同表达水平的靶细胞均具杀伤活性（EC50< 1 nmol/L）。高效能源于免疫放大效应与T细胞突触的多轮连续杀伤机制，使其在极低抗原占有率下即可诱导显著的细胞凋亡。

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桥接

塔拉妥单抗靶向SCLC表面DLL3的结合域具有高亲和力（0.64 nM）以强效锚定肿瘤，而结合T细胞CD3的区域采用中等亲和力（14.9 nM），两者相差23倍。这不仅允许药物解离后重复活化多个T细胞，还能避免肿瘤外的非特异性交联，从而显著降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险。在机制上，该药物跳过常存在缺陷的MHC I类抗原呈递途径及天然TCR α/β亚基识别，直接桥接DLL3与CD3建立三元复合物并构筑免疫突触，复制生理性T细胞激活信号，有效克服SCLC的免疫逃逸与识别定向问题。

在药效学与肿瘤微环境（TME）重塑方面，塔拉妥单抗突破传统免疫检查点抑制剂无法招募细胞的局限，提示其具有促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化的潜力。它能驱动大量CD4+和CD8+ T细胞浸润至肺部原发灶及肝转移灶的基质中并实现原位强效活化，显著上调CD25、CD69、4-1BB及PD-1等标志物，同时伴随IFN-γ和IL-2等细胞因子的靶向释放。鉴于T细胞活化与细胞因子释放呈浓度及肿瘤负荷依赖性，临床上采用小剂量（如1 mg）起始的阶梯给药策略，旨在平稳重塑抗肿瘤免疫循环的同时，避免细胞因子爆发，最大程度保障患者的临床耐受性。

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溶解

塔拉妥单抗通过结合CD3ε招募并激活CD4+与CD8+ T细胞，对DLL3阳性SCLC细胞发挥强效靶向杀伤。其细胞毒性呈浓度与效靶比（E:T）依赖性，效应T细胞通过“连续杀伤”机制放大效应，即使在肿瘤抗原低表达时也能通过免疫突触释放穿孔素和颗粒酶导致靶细胞裂解。

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此外，该药物通过双重“旁观者效应”有效克服肿瘤异质性：既能通过局部颗粒酶扩散直接杀伤邻近的DLL3低表达或阴性细胞，又能通过靶细胞凋亡释放的自身抗原引发抗原表位扩展及细胞因子（如IFN-γ）释放，诱导远端继发性免疫反应，实现对高度异质性肿瘤细胞的清除。无论针对原发灶还是转移瘤，塔拉妥单抗均能在复杂的实体瘤微环境中遏制转移灶的疾病进展，充分验证其强效缩瘤及抑制转移的临床潜力。

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记忆

塔拉妥单抗通过特异性桥接T细胞与SCLC细胞，激活T细胞释放促炎细胞因子并诱导其大量扩增，进而分化为效应T细胞与记忆T细胞，实现肿瘤局部浸润与系统性免疫重构。记忆T细胞的持久存留驱动持续的抗肿瘤免疫应答，赋予该疗法显著的临床生存“长拖尾效应”，在10mg剂量组（N=100）的随访数据中，患者的6个月、12个月及18个月总生存率（OS）分别高达73.4%、57.0%和46.0%。

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安全性优化：Fc沉默突变与毒副反应管理的平衡探索

在临床底层安全性设计上，塔拉妥单抗通过在其重组Fc结构域引入关键的LALAPG（L234A/L235A/P329G）三重沉默突变，几乎完全阻断与巨噬细胞/NK细胞表面Fcγ受体及经典补体C1q的结合，从而显著降低ADCC和CDC活性，成功避免因过度激活骨髓单核系统而引发的不必要的非特异性系统免疫炎症反应；与此同时，该空间结构设计精准保留抗体与新生儿Fc受体的结合循环能力，使其体内清除半衰期大幅延长至约11.2天，从而在临床上支持间歇性延长给药间隔。

此外，针对TCE类双抗药物需重点防范的CRS及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等特异性不良反应，塔拉妥单抗通过非对称亲和力设计、Fc惰性化处理的协同机制，并配合临床标准的阶梯递增给药策略，在切实保障高效定向肿瘤裂解效能的同时，成功将其整体毒副作用控制在可管理的范围内。

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总结与展望：定向免疫开启SCLC治疗新纪元

定向免疫治疗已成为突破SCLC治疗瓶颈的成功范式，针对该类疾病犹如“荒原”般缺乏免疫细胞浸润的典型“冷肿瘤”特征，塔拉妥单抗通过精密的靶向激活机制成功重塑肿瘤免疫微环境，有效逆转局部的免疫抑制状态。基于其卓越的作用机制与确切的临床疗效，塔拉妥单抗已在2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南中正式获得II级推荐；可以预见，这一具有里程碑意义的创新药物将为更多后线SCLC患者带来实现长效生存与持久获益的希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Kyler