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王文辉教授：以全程管理理念完善晚期乳腺癌诊疗，重视骨转移综合干预

06月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期乳腺癌异质性显著、治疗周期长，是当前乳腺肿瘤领域诊疗的重点与难点，临床需依托多线治疗手段控制肿瘤进展、延长患者生存时间。近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借靶向杀伤肿瘤细胞的独特优势不断取得临床突破，治疗线不断前移，同时，与免疫治疗的联合应用、多类ADC药物的序贯选择，逐步重塑晚期乳腺癌整体治疗格局。【肿瘤资讯】专访潍坊市人民医院王文辉教授，立足于全程管理理念，深入探讨ADC时代晚期乳腺癌耐药机制、序贯路径、骨转移管理、不良反应管理和生活质量维护等关键临床问题，为晚期乳腺癌规范化诊疗提供专业的临床思考与实践参考。

王文辉

主任医师，硕士生导师

潍坊市人民医院乳腺病科潍坊名医
中国抗癌协会肿瘤支持内科专业委员会第一届副主任委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会委员
山东省老年医学会乳腺综合治疗委员会副主任委员
山东生物医学工程学会治疗不良反应多学科协作专委会副主委
山东医院协会肿瘤多学科整合诊疗专委会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会常委
潍坊市医学会乳腺甲状腺专业委员副主任委员
潍坊市医学会乳腺疾病多学科联合委员会副主任委员
潍坊市医师协会心身医学专委会副主任委员
潍坊市抗癌协会乳腺甲状腺专业委员副主任委员

ADC治疗前移：晚期乳腺癌治疗逻辑的重要变化

王文辉教授：ADC治疗向更前线推进，是近年来晚期乳腺癌治疗理念中最具标志性的转变之一。以往，ADC更多被定位为后线治疗中的“强效补充”，主要用于传统化疗、靶向治疗或内分泌治疗失败后的疾病控制；而如今，随着HER2 ADC、TROP2 ADC等药物在不同亚型中陆续取得阳性结果，ADC已从单一药物选项逐步演变为能够重塑治疗路径的重要平台。

HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局尤其具有代表性。长期以来，紫杉类化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗一直是一线治疗的重要基准。DESTINY-Breast09研究的阳性结果推动该方案在美国获批用于HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的一线治疗，标志着这一领域正从“化疗联合双靶”向“ADC联合抗HER2治疗”的新阶段迈进。

需要强调的是，ADC前移并非简单的新旧替代。ADC药物仍含细胞毒载荷，其疗效需与间质性肺病、骨髓抑制、胃肠道反应、口腔黏膜炎、脱发、眼毒性等风险综合权衡。对HER2阳性患者，既要追求一线快速深度控制，也要规划后续治疗路径，包括排序、交叉耐药、治疗衔接等问题。

从宏观理念看，ADC前移与外科从“最大可耐受”向“最小有效”治疗的趋势一致：在确保肿瘤控制的前提下，尽量减少治疗损伤，维持生活质量。因此，HER2阳性一线格局确在重新定义，但这种定义不仅是某药进入一线，更要求临床医生以全程管理思维重新布局治疗策略。

ADC联合免疫治疗：在TNBC中的价值与未来方向

王文辉教授：ADC联合免疫治疗是晚期乳腺癌研究的重要方向，尤其在TNBC中意义突出。TNBC进展快、异质性强，部分患者免疫原性较高，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已在PD-L1阳性人群中建立基础。ADC通过靶向递送细胞毒药物，不仅直接杀伤肿瘤，还可能通过抗原释放、免疫原性细胞死亡及微环境重塑，为免疫治疗创造有利条件^[1]。

ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究显示，在既往未接受晚期系统治疗的PD-L1阳性TNBC患者中，SG联合帕博利珠单抗较化疗联合方案显著延长PFS。ASCENT-03研究亦提示，对不适合PD-1/PD-L1抑制剂的初治晚期TNBC患者，SG单药相比化疗具有重要价值。这表明TROP2 ADC既可成为免疫治疗的重要联合伙伴，也可为免疫不适用或获益有限的患者提供新选择。

联合治疗不能简单理解为“ADC加免疫必更强”。当前首要问题是人群筛选。PD-L1仍重要但非唯一；肿瘤浸润淋巴细胞、TMB、ctDNA动态、转移部位、既往治疗、抗原表达及载荷敏感性等均影响获益。未来需要建立更复合的生物标志物体系，而不是依赖单一指标决定治疗。

其次是毒性和依从性管理。联合治疗可能叠加骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐、口腔黏膜炎、脱发、间质性肺病及免疫相关不良反应。对于晚期患者而言，即使疗效显著，若因不良反应导致减量、延迟、住院甚至停药，长期获益也会削弱。因此，医生须将不良反应干预前置，治疗前完成风险沟通、基线评估和监测设计。

中西医结合也可在此发挥“减毒增效、改善状态、保障连续性”的作用。围手术期关注焦虑、睡眠、胃肠功能及体力恢复；围化疗、ADC或免疫治疗阶段，针对恶心、疲乏、骨髓抑制、口腔黏膜不适、神经症状及情绪问题进行辨证干预；内分泌治疗阶段关注潮热、关节痛、睡眠障碍等。西医重精准抗肿瘤，中医重整体状态调节。两者结合的关键是在规范治疗基础上，让患者更能耐受、更愿坚持，减少治疗对生活质量的破坏。对于ADC联合免疫这种疗效潜力和毒性复杂性并存的策略，中西医协同管理有望成为提高治疗连续性的重要补充。

ADC时代后的序贯治疗：亟待解决的现实问题

王文辉教授：随着ADC药物进入不同治疗线，序贯治疗设计愈发复杂。过去主要在内分泌治疗、化疗、抗HER2或免疫治疗之间排序；如今面对多个ADC，临床须思考“先用哪个、后用哪个、何时换、依据什么”。当前最迫切的是解决ADC之间的序贯证据问题。例如，T-DXd治疗后，后续TROP2 ADC是否仍有效？若两个ADC均使用拓扑异构酶I抑制剂载荷，是否出现交叉耐药？靶点表达下降、抗原异质性、内吞效率变化、溶酶体加工异常、药物外排增强及微环境改变，各自在耐药中占多大权重？这些问题若无前瞻性研究回答，可能出现“药物越多，路径越不确定”的局面^[1]。

其次，需重视局部与系统治疗的协同。晚期乳腺癌并非只做全身治疗。对存在局部破溃、出血、感染、疼痛或胸壁缺损明显的患者，在全身治疗有效或病情稳定前提下，外科干预仍有助改善局部控制和生活质量。

第三，是骨转移管理要纳入ADC和免疫治疗时代的全程路径。乳腺癌是骨转移高发肿瘤，既往综述显示，转移性乳腺癌患者中骨转移比例较高，而临床也常以接近70%来描述晚期乳腺癌骨转移负担^[2]。病理性骨折、脊髓压迫、需放疗或外科干预的骨病灶等骨相关事件，不仅降低生活质量，也可能打断ADC、免疫治疗或后续系统治疗节奏。一旦确诊骨转移，系统治疗、局部放疗、骨科/疼痛科干预和骨保护治疗应协同推进。以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂已经积累了明确循证证据。乳腺癌骨转移患者头对头III期研究显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗可显著延迟或预防骨相关事件发生，并降低首次SRE发生风险18%，同时降低首次及后续多次SRE风险约23%^[3]。三项III期研究整合分析也显示，地舒单抗可将首次SRE中位时间延长至27.7个月，较唑来膦酸组19.5个月推迟约8.2个月^[4]。这类获益的意义不仅是“护骨”，更在于帮助患者少骨折、少中断系统治疗。

值得注意的是，免疫治疗时代骨转移可能不单是局部问题。2025年Cancer Cell研究提示，骨转移可通过破骨细胞来源的骨桥蛋白OPN在全身诱导免疫抑制，削弱骨外病灶对免疫检查点抑制剂的反应；靶向破骨细胞或OPN通路可能恢复免疫治疗敏感性^[5]。这提示RANKL/RANK通路抑制、骨微环境管理与免疫治疗之间可能存在更深层次的转化价值。当然，该方向目前仍处基础与转化研究阶段，尚需前瞻性验证。

总体来看，ADC时代的晚期乳腺癌治疗不应只关注“下一种新药是什么”，而应更加关注患者筛选、耐药机制、序贯路径、骨转移管理、不良反应管理和生活质量维护。真正成熟的治疗体系，应该是在系统治疗不断进步的同时，把外科技术、中西医结合支持治疗、骨保护治疗和长期随访都纳入同一个全程管理框架中。

参考文献

[1] Valle I, et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: mechanisms of resistance and future therapeutic perspectives. npj Breast Cancer. 2025;11:102.
[2] Body JJ, et al. A systematic review and meta-analysis on the proportion of patients with breast cancer who develop bone metastases. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;115:67-80.
[3] Stopeck AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-5139.
[4] Lipton A, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of three pivotal phase III trials. Eur J Cancer. 2012;48(16):3082-3092.[5] Cheng JN, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43(6):1093-1107.e9.

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