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十邑论坛第349期丨胃食管癌的新靶点：从理想到现实的探索之路

06月03日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO-GI）研究。本期由三明市第二医院的杨兰芳教授进行分享，内容源自美国加州大学洛杉矶分校医学院Zev A. Wainberg博士在2026年ASCO GI年会上关于胃食管癌新靶点的报告。该报告系统梳理了从FGFR、c-MET到ADC和双特异性抗体的前沿进展，深入探讨了生物标志物重叠、肿瘤异质性等临床挑战，并为未来的精准治疗指明了方向。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

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新靶点的研究背景与开发现状

在胃食管癌领域，大多数新靶点来源于所谓的“表面组”细胞表面靶点。需要讨论的靶点包括FGFR、c-MET和EGFR等扩增和过表达的类型，还有一大类类似于Claudin 18.2的抗原，它们不代表传统意义上的癌基因，但包括CEACAM5、CEACAM6、Cadherin 17等，这些靶点为药物干预提供了新的机会。与以点突变为主的胰腺癌不同，胃食管癌没有很多点突变。尽管CDH1和ARID1A等基因突变目前尚不完全可成药，但KRAS现在被认为是可成药的靶点，在胃癌中约占4%，值得在该领域进行药物测试于探索。

大部分药物开发来自已经建立的靶点。即使这些靶点随后被验证，也推动了抗体药物偶联物（ADC）的开发。新型药物开发本质上是相当罕见且高风险的工作。数据显示，III期临床试验的终止率比以往任何时候都高。2013年有11%的III期试验提前终止，而2023年这一比例上升到23%，其中许多是出于商业决策，这表明新型靶向药物开发本质上是一项高风险的事业。

胃食管癌的分子挑战与生物标志物问题

在胃食管癌的治疗中，需考虑肿瘤分子景观。免疫治疗在所有TCGA亚型中均有效，在MSI高表达和EBV阳性患者中疗效最好。基因组稳定的肿瘤可能最难攻克，因为它们没有很多RTK扩增，因此大多数新型靶点来自染色体不稳定（CIN）亚型。该疾病的一个固有问题是存在大量的生物标志物重叠，可能多达三分之一甚至40%的患者同时具有PD-L1、HER2和Claudin 18.2表达，这使得优先选择哪种靶向治疗变得越来越具有挑战性。此外，还需要应对肿瘤异质性、cut-off值的差异、抗体的差异、评分方法的差异，以及不同的取样和检测时机等问题。

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FGFR与c-MET：从理想到现实的曲折之路

FGFR和c-MET有很多共同之处，两者都代表受体酪氨酸激酶通路，并且都已证明可以使用抗体或激酶抑制剂在体外和体内阻断下游激活。两者都在5%~6%的胃食管癌中存在扩增，过表达比例为15%~20%。大量回顾性文献表明，MET和FGFR的扩增都与不良预后相关，这使得它们成为具有吸引力的治疗靶点。

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贝玛妥珠单抗是一种抗FGFR2b单克隆抗体。I期研究显示，贝玛妥珠单抗单药治疗在FGFR扩增的患者中客观缓解率（ORR）为18%，但中位无进展生存期（PFS）仅为11周。随后进行的随机II期研究（FIGHT试验）显示，FOLFOX联合贝玛妥珠单抗相比FOLFOX联合安慰剂，中位PFS和总生存期（OS）均有改善。获益在FGFR2b染色大于2+、3+且超过10%肿瘤细胞的患者中特别增强，而扩增和过表达的亚组（约占13%的患者）从该药物中获得了最大的获益。该药物与眼部毒性相关，这在研究早期是一个挑战。

基于这些发现，FORTITUDE研究启动。最初两项研究允许所有染色患者入组，但后续分析意识到最大获益在FGFR2b染色于大于10%的人群，因此两项研究均修改为仅纳入大于10%的患者，这有效地将入组资格从HER2阴性胃癌的37%降至17%。FORTITUDE-101研究在OS的期中分析中达到主要终点，贝玛妥珠单抗联合化疗组相比安慰剂组总生存期改善了5.4个月。然而，7.6个月后的更新分析显示，期中分析和最终总生存期的曲线汇合在一起，贝玛妥珠单抗的优势被削弱。随后，III期FORTITUDE-102试验因疗效不足而提前终止。

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在FIGHT和FORTITUDE研究之间发生了几点变化。首先，研究虽然提高了cut-off值仅纳入大于10%的患者，但达到50%甚至30%以上的患者并不多，这意味着研究在仅10%的cut-off值上下了很大的“赌注”。其次，该靶点也存在大量的异质性。最后，该研究样本量较小，这是一项仅324例可评估患者的随机III期研究，而既往胃癌的阳性研究样本量通常在500~1500例患者之间。因此，试图将II期随机研究的统计学结果复制到III期随机研究中是一个巨大的挑战。

FORTITUDE-101和FORTITUDE-102仍有很多未解答的问题。使用NGS检测的扩增率尚不明确，扩增率与过表达的一致性需要进一步确认，是否真正与不良预后亚组相关也有待验证。在HER2中，IHC 3+与90%的扩增率相关，以至于在IHC 3+中甚至不检测扩增。而对于FGFR2b，大于10%的染色可能仅相当于5%的扩增率。能否在胃癌仅占5%的人群中开展全球研究，以及是否还需要这样做，都是需要思考的问题。

距离MetMab研究和RILOMET研究已经过去约十年，两项研究均基于免疫组化入组，结果均为阴性。即使回顾MetMab研究中扩增的患者，在统一NGS之前也没有获益的趋势。ADC可能从这些靶点中挽救扩增的患者。ABBV-400（TEMAB-A）在难治性胃癌中报告了28%的客观缓解率，在12例扩增的患者中有7例出现应答，基于此，一项随机II期试验正在开展的。其他FGFR2b ADC也在开发中，刚刚进入I期临床研究。

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新的希望：双特异性抗体、非驱动蛋白与ADC的前景

双特异性抗体方面，Amivantamab在EGFR、MET或两者扩增的患者中报告的ORR为38%。胃食管癌可能对双特异性抗体敏感，因为该疾病中有很多抗原表达至少为20%，可以针对患者群体设计联合化疗的双特异性策略。

Claudin 18.2的成功证明了一个重要观点：一个蛋白不需要是癌基因才能被有效靶向，非驱动蛋白同样可以是可靶向、可操作的靶点。此外，还有其他非驱动蛋白正在作为药物开发的主体，包括TROP2、Nectin4、Frα等。

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关于TROP2，回顾性文献提示30%~35%的胃癌存在一定程度的TROP2过表达。一项在难治性胃癌中进行的小规模试点研究显示，TROP2 ADC的ORR为22%。基于这些发现，一项关于MK-2870-015的随机III期试验已接近完成，该试验旨在对比TROP2 ADC与研究者选择的方案（包括伊立替康、多西他赛、TAS-102）在难治性胃癌中的疗效，主要研究终点为OS。

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