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循证有例 | 三阴性乳腺癌≠无靶向机会？一例激素受体阳性乳腺癌向三阴性转化的启示

05月27日

编译：肿瘤资讯

来源：Medicine

乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，激素受体（HR）阳性亚型占比约70%^[1-3]，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是该类晚期患者的标准方案，但获得性耐药、分子表型转化是临床治疗的主要瓶颈，部分患者可由激素受体阳性转为三阴性乳腺癌，后续治疗选择极为有限。近期的一项研究通过对27例CDK4/6抑制剂耐药的激素受体阳性晚期乳腺癌患者开展循环肿瘤细胞（CTC）测序筛查，结合1例罕见表型转化的典型病例，探究PIK3CA突变检测对耐药后乳腺癌靶向治疗的指导价值，为晚期乳腺癌精准诊疗提供新思路^[4]。

队列筛查+典型病例

该研究共纳入27例CDK4/6抑制剂耐药的HR阳性乳腺癌患者，均完成外周血CTC下一代测序。基因检测结果显示，TP53、BRCA1/2、PTEN、PIK3CA为高频突变基因，其中8例患者检出PIK3CA突变，突变率达29.6%。

表1 HR阳性乳腺癌患者CTC测序检出的主要基因突变频率汇总（突变次数＞3次）

在突变阳性患者中，1例51岁女性患者出现疾病特殊进展模式，成为该研究重点分析的典型案例。

该患者2021年初诊为HR阳性、HER2阴性浸润性导管癌，经手术及术后放化疗后，长期接受内分泌联合靶向治疗，初期病情控制稳定。但在CDK4/6抑制剂治疗3年后出现原发耐药，发生肺、肝多发转移，且肿瘤分子表型发生关键转化，由HR阳性乳腺癌转为三阴性乳腺癌。

对该患者外周血CTC测序检出PIK3CA错义突变及PTEN基因突变，基于检测结果，患者入组PI3K抑制剂临床试验。经靶向药物干预后，患者肺部靶病灶明显缩小，达到部分缓解标准，无进展生存期延长至7个月，远超常规化疗1–2个月的中位生存期。治疗期间患者出现乏力、骨髓抑制、口腔炎等不良反应，经对症处理后均可耐受，安全性可控。

表2 治疗过程

图2 2021年10月与2025年3月患者组织的病理及免疫组化结果

图3 治疗期间CT

图4 免疫荧光法检测CTC

临床启示

回溯检测患者初诊术后肿瘤组织样本，证实疾病早期即存在PIK3CA突变，提示该突变并非治疗后新发，而是肿瘤固有特征，分子表型转化仅改变受体表达状态，未影响PIK3CA突变持续存在。

肿瘤异质性是乳腺癌治疗失败的核心原因，包含空间异质性与时间异质性。在治疗压力筛选下，HR阳性肿瘤内原本占比极低的三阴性肿瘤克隆被选择性扩增，导致复发转移灶表型转换。同时，PIK3CA突变持续激活PI3K/AKT信号通路，下调雌激素受体表达，进一步加速激素受体丢失，促使亚型转化。传统组织活检存在取样局限，难以动态反映全身转移灶的基因特征，而循环肿瘤细胞测序作为液体活检手段，可无创、动态监测全身肿瘤基因组改变，尤其适用于多发转移、表型转换的复杂病例，实现“一次抽血、多基因同步检测”。

当前PI3K抑制剂主要用于HR阳性乳腺癌，三阴性乳腺癌中PIK3CA突变的靶向治疗价值尚未充分验证。该病例提示，即便肿瘤表型由激素受体阳性转为三阴性，存在PIK3CA突变，PI3K抑制剂仍可发挥良好的抗肿瘤作用。对CDK4/6抑制剂耐药的晚期乳腺癌患者，常规开展CTC基因测序，动态监测突变状态，及时调整靶向治疗策略或许能够使患者获得更好的生存获益。

参考文献

[1] Clark GM, Osborne CK, McGuire WL. Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer. J Clin Oncol. 1984;2:1102–9.

[2] Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS. Nuclear-receptor ligands and ligand-binding domains. Annu Rev Biochem. 1999;68:559–81.

[3] Mohammed H, Russell IA, Stark R, et al. Progesterone receptor modu lates ERα action in breast cancer. Nature. 2015;523:313–7.

[4] Zhang J, Pei J, Hao GX, et al. PIK3CA mutation detection by circulating tumor cell sequencing guides the effective PI3K inhibitor treatment of a patient with hormone receptor-positive breast cancer transformed into triple-negative breast cancer: A case report. Medicine, 2026, 105(20): e48622.