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ASCO 2026丨Tegavivint治疗晚期HCC：Wnt突变人群ORR 22%，8个月PFS，安全性可控

05月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Rapid Oral Abstract Session

Session Title

Gastrointestinal Cancer—Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary

摘要号

4015

英文标题

Tegavivint, a downstream Wnt/β-catenin inhibitor: Dose-finding results from a phase 1/2 trial in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC).

中文标题

Tegavivint（一种下游Wnt/β-catenin抑制剂）：一项针对晚期肝细胞癌（aHCC）的1/2期试验剂量探索结果

讲者

David Hsieh,MD

讲者机构

Gastrointestinal Medical Oncology, UT Southwestern Medical Center

背景

Wnt/β-catenin通路激活是多种癌症的标志性特征，约40%的晚期肝细胞癌（aHCC）存在Wnt通路突变（WPMs）。Tegavivint是一种首创的小分子TBL1抑制剂，TBL1是核β-catenin依赖性致癌基因表达所需的转录共因子。Tegavivint与TBL1结合可破坏TBL1/β-catenin复合物，导致核β-catenin选择性降解，同时保留与正常组织稳态相关的胞质和膜结合β-catenin功能。该机制可抑制Wnt驱动的致癌性，同时避免上游Wnt抑制剂观察到的毒性。本文报告一项正在进行的Tegavivint治疗aHCC的1/2期研究（NCT05797805）的剂量探索结果。

方法

这项多中心、开放标签的1/2期研究采用3+3剂量递增设计（含回填），随后进行剂量优化。合格患者（pts）为既往接受过≥1线全身治疗、BCLC C期或B期且不适合局部区域治疗、Child-Pugh A级或B级（评分≤ 7）的aHCC患者。WPM状态通过液体活检评估。Tegavivint每周静脉给药一次。主要目标为安全性和耐受性；次要目标包括初步疗效和药代动力学/药效学（PK/PD）。

结果

截至2026年1月21日，共入组39例患者[中位年龄68岁（范围34~84岁）]；其中28例存在WPMs，既往全身治疗线数中位数为2（范围1~6）。患者在四个剂量水平（3~8 mg/kg）接受治疗，显示暴露量呈剂量比例性增加。在8 mg/kg剂量下，5例患者中有2例在剂量限制性毒性（DLT）观察窗内出现3级贫血，因此确定3~6.5 mg/kg为推荐剂量范围（RDR）。在所有剂量水平，最常见的（所有级别/≥3级；n/n）治疗相关不良事件（TRAEs）为：疲劳（9/0）、高胆红素血症（7/4；孤立性、无症状且可逆）、贫血（5/5；可逆）、肌痛（4/0）和食欲下降（4/0）。在RDR内、可进行疗效评估的WPM患者（n = 18）中，既往治疗线数≤ 3线的患者（n = 9）总体缓解率（ORR）为22%，疾病控制率（DCR）为89%，中位无进展生存期（mPFS）为8个月；相比之下，后线治疗（n = 9）的患者ORR为0，DCR为56%，mPFS为4个月。在无WPM的患者中未观察到显著的临床获益。持续治疗≥ 4个月的患者（n = 9）在肝酶、甲胎蛋白、血小板计数和/或循环肿瘤DNA（ctDNA）变异等位基因频率方面表现出相应改善。

结论

Tegavivint是首个在经多线治疗的、伴有WPMs的aHCC患者中显示出单药临床活性和可管理安全性特征的Wnt/β-catenin抑制剂。在二线和三线患者中观察到的部分缓解、持久的疾病控制以及靶向药效学效应支持Tegavivint作为单药或联合其他疗法在该患者群体中进一步开发。