2026年5月，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一项具有里程碑意义的临床研究结果。该研究由美国丹娜-法伯癌症研究所Brian M. Wolpin教授团队牵头，报道了RAS（ON）多选择性抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）在既往经治的RAS突变晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的安全性与初步疗效。同期，莱恩伯格综合癌症中心Channing J. Der教授与Jen Jen Yeh教授发表了题为“Advances in RAS Therapeutics for Pancreatic Cancer”的社论，对该研究的突破性意义进行了深度评述，并客观分析了面临的挑战与未来方向。
研究背景与临床需求
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度致死的癌症，多数患者确诊时已处晚期。转移性PDAC中位总生存期（OS）不足1年，5年OS率仅3%。二线化疗客观缓解率（ORR）不足10%，中位OS仅5~7个月，临床获益极为有限。
超过90%的PDAC存在KRAS突变，其中G12D（42%）、G12V（31%）、G12R（15%）最为常见。KRAS作为小GTP酶，在活性GTP结合态（ON）与失活GDP结合态（OFF）之间循环。突变导致GTP酶活性受损，驱动持续性致癌信号。长期以来RAS被视为“不可成药”，但共价KRAS G12C（OFF）抑制剂的开发——通过共价结合将KRAS G12C突变蛋白锁定在“关闭”状态，证明了直接靶向RAS是可行的。然而KRAS G12C突变在PDAC中不足2%，且OFF态抑制剂对活性态RAS作用有限、易产生耐药。因此，靶向活性态RAS并覆盖多种RAS变异体的治疗方法成为迫切需求。
Daraxonrasib的作用机制
Daraxonrasib是一种口服、非共价RAS（ON）多选择性抑制剂。其机制借鉴“分子胶”原理：先与环孢素A形成二元复合物，再与GTP结合态RAS结合为三重复合物，空间位阻阻断RAS与下游效应分子（如RAF）结合，抑制MAPK信号通路。该药可同时抑制KRAS、HRAS和NRAS三种亚型的突变型及野生型蛋白的活性态，实现全面RAS抑制。临床前研究显示其在PDAC模型中呈深度、持久的抗肿瘤效应。
研究设计核心
RMC-6236-001为多中心、开放标签I~II期试验（16个美国中心）。纳入携带RAS（12、13、61位点）突变的晚期实体瘤患者，PDAC患者需经氟尿嘧啶或吉西他滨的化疗后进展。
主要终点为安全性，次要终点包括药代动力学及抗肿瘤活性。剂量递增阶段（10~400 mg每日一次），基于安全性、PK和疗效选择300 mg为III期研究推荐剂量。该次报告重点分析了168例既往接受过治疗的RAS突变PDAC患者（剂量≤300 mg）。
核心数据
1. 患者基线
168例患者中位年龄65岁（30~86岁），68% ECOG评分0或1分，均处IV期。RAS G12突变占89%：KRAS G12D（39%）、G12V（31%）、G12R（17%）；非G12突变包括Q61H（14例）、Q61R（2例）、Q61K（2例）、G13D（1例）。中位既往治疗线数2（1~6），58%接受过≥2线治疗。既往化疗：吉西他滨+白蛋白紫杉醇（60%）、FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX（43%）。
2. 安全性
168例中任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为96%，≥3级TRAE发生率为30%，未观察到5级事件。最常见TRAE（任意级别）为皮疹、腹泻、恶心、口腔炎或黏膜炎。严重TRAE发生率为6%（腹泻2%）。
300 mg剂量组（83例）：≥3级TRAE发生率为34%（皮疹和贫血各占7%）。剂量调整率为48%（43%停药、30%减量），未出现因不良事件停药。皮疹和胃肠道事件可通过常规干预（局部糖皮质激素、抗生素、止泻治疗等）管理。平均相对剂量强度为86%，因TRAE而导致的累计剂量中断的中位持续时间为16天。
3. 抗肿瘤活性
二线治疗RAS G12突变亚组（26例，300 mg）：ORR达35%（95%CI，17%~56%），疾病控制率92%（95%CI，75%~99%）。中位至缓解时间2.6个月，中位缓解持续时间8.2个月（95%CI，3.8个月~不可评估）。中位随访时间为17个月（10.3~24.6个月）时，中位无进展生存期（PFS）8.5个月（95%CI，6.7~10.5个月），中位OS 13.1个月（95%CI，10.9个月~不可评估）。
二线治疗全RAS突变人群（38例，G12/G13/Q61）：ORR为29%（95%CI，15%~46%），疾病控制率95%（95%CI，82%~99%）。中位缓解持续时间8.2个月（95%CI，3.8~8.8个月）；中位随访时间为17个月（10.3~24.6个月）时，中位PFS 8.1个月（95%CI，5.9~10.1个月），中位OS 15.6个月（95%CI，10.9个月~不可评估）。
三线及以上治疗：G12突变组（38例）ORR 21%，全RAS突变组（45例）ORR 20%，中位PFS均为4.3个月，中位OS分别为8.6和9.0个月。
社论指出，35%的ORR和8.2个月的中位缓解持续时间是实质性突破，疗效显著优于历史二线化疗数据。
深度思考
机制突破：从RAS（OFF）到RAS（ON）
社论指出，KRAS G12C抑制剂（Sotorasib/Adagrasib）通过结合GDP结合态（OFF）的开关-II口袋发挥作用，但该突变在PDAC中频率不足2%。相比之下，Daraxonrasib创新性地靶向GTP结合态（ON）的活性RAS，通过形成“药物-环孢素A-RAS”三重复合物，阻断RAS与下游效应子（如RAF激酶）的结合。该策略可同时抑制突变型和野生型RAS蛋白，实现广谱覆盖。
耐药机制的初步揭示
社论提及，尽管Daraxonrasib单药疗效显著，但大多数患者最终因疾病进展而停药。通过对治疗进展患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）或肿瘤组织分析，发现了获得性基因组改变，包括错义突变、缺失、截断突变、融合基因及扩增（总体检出率52%，PDAC中为59%）。这些改变提示RAS通路再激活是耐药的重要机制。
克服耐药需要合理设计联合治疗策略，目前正在评估的联合方案包括：与KRAS G12D抑制剂（Zoldonrasib）、KRAS G12C抑制剂（Elironrasib）、免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）、PRMT5抑制剂（Anvumetostat、Vopimetostat）以及化疗（5-氟尿嘧啶方案、吉西他滨+白蛋白紫杉醇等）的联合应用。
毒性管理与治疗指数
300 mg剂量组≥3级TRAE发生率为34%，约半数患者需要剂量中断或减量，但无患者因不良事件终止治疗。社论认为，该药物的治疗指数可能得益于其对活性GTP结合态RAS的选择性、PDAC对持续通路信号传导的依赖性，以及相对于正常组织的肿瘤内优先蓄积。
总结与展望
RMC-6236-001研究证实，在既往经治RAS突变PDAC中，Daraxonrasib（300 mg每日一次）展现出具有临床意义的抗肿瘤活性（ORR 29%~35%，中位OS 13.1~15.6个月），显著优于历史二线化疗。治疗相关≥3级不良事件发生率30%~34%，以皮疹和胃肠道反应为主，可经常规干预管理。
社论评价其为首个在PDAC中证实RAS（ON）多选择性抑制剂明确临床获益的研究，标志着RAS靶向治疗从“不可成药”走向临床应用的又一里程碑。比较Daraxonrasib与标准化疗作为转移性PDAC二线治疗的疗效的全球随机III期RASolute 302研究也将在2026 ASCO会议上公布数据结果。同时，如何通过合理联合策略克服耐药、优化患者筛选、平衡疗效与毒性，是未来重要方向。该研究为RAS突变PDAC患者带来新希望，为RAS靶向药物发展奠定坚实基础。
[1] Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, et al. Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med, 2026, 394(18): 1790-1802.
[2] Der CJ, Yeh JJ. Advances in RAS Therapeutics for Pancreatic Cancer. N Engl J Med, 2026, 394(18): 1803-1806.
排版编辑：肿瘤资讯-ZJN
苏公网安备32059002004080号
