抗体药物偶联物（ADC）已成为实体瘤治疗的标杆，但间质性肺病（ILD）作为其高发且致命的不良反应，限制临床安全应用。脑转移组织取样困难的困境，与ADC-ILD缺乏早期预警手段、发病机制不明的现状高度相似，均成为临床诊疗的重要痛点。
2026年AACR年会上，来自中国科学院杭州医学研究所的郭鹏教授报告了他们研究团队关于ADC药物诱导ILD的系统性研究成果。该研究聚焦了ADC诱导ILD的无创早期预警，明确了血管周围巨噬细胞是ILD的核心介导细胞，证实ADC-ILD存在明确年龄依赖性，同时成功挖掘出可实现早期预警的血清标志物，为破解这一诊疗困境提供了全新思路。【肿瘤资讯】整理了其中精华内容，以飨读者。
ADC药物临床应用的痛点：ILD制约安全用药
疗效卓越但毒性突出：以T-DXd为代表的HER2靶向ADC药物，引领实体瘤治疗革命性变革，广泛应用于乳腺癌、胃癌、肺癌等多个瘤种，为患者带来显著生存获益，但严重不良反应成为其应用瓶颈。
ILD风险居高不下：各类肿瘤人群中，T-DXd诱导的ILD整体发生率高达15%，其中致死性不良事件发生率约2.2%，每100名接受治疗的患者中，就有15人可能出现肺损伤，2人面临致命风险。
诊疗困境亟待破解：临床缺乏ILD早期预警手段，传统胸部CT检查存在滞后性，往往在影像学出现异常时，肺损伤已进入中晚期；同时，ILD发病机制、人群差异特征不明确，缺乏针对性治疗方案，成为全球肿瘤领域亟待攻克的核心难题。
血管周围巨噬细胞：ADC-ILD的核心介导细胞
HGF/MET通路异常激活与ADC-ILD的关联已被广泛关注，而本研究进一步明确了ADC-ILD的核心致病机制——血管周围巨噬细胞的关键作用，为治疗方案研发提供了明确靶点。
血管周围巨噬细胞作为肺部重要免疫细胞，可直接吞噬循环中的ADC药物（如T-DXd），进而诱发“脱靶介导的旁观者效应”，持续损伤肺泡上皮细胞与肺血管内皮细胞，逐步引发炎症浸润、组织纤维化，最终发展为ILD。这一机制的明确，与MET扩增作为脑转移潜在靶点的意义类似，均为后续干预策略提供了理论基础。
基于这一机制，研究团队提出静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为ADC-ILD的潜在治疗方案，且已在临床前动物模型中完成有效性验证，加拿大麦克马斯特大学临床医生更在真实世界中成功应用IVIG治愈了一例4 级 T-DXd 诱导的 ILD肿瘤患者，实现了基础研究向临床应用的初步转化。
年龄依赖性：ADC-ILD的关键人群差异特征
临床实践中，研究者已观察到ADC-ILD的年龄差异，但具体机制尚不明确。本研究通过临床研究与动物实验结合，明确ADC-ILD存在显著年龄依赖性，年轻群体对ADC肺毒性具有天然耐受性，为人群分层管理提供了重要依据。
回顾性临床研究显示，在患有促纤维增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）的儿童及青少年患者中，接受T-DXd治疗后，ILD发生率为0%；而同方案治疗的成人患者，ILD发生率高达16%。约翰霍普金斯儿童医院在青少年骨肉瘤患者中开展的临床试验，也得出一致结论，进一步证实了年轻患者的天然耐受性。
构建标准化动物模型阐明年龄机制
为阐明背后机制，研究团队构建标准化动物模型，选用2周龄幼年小鼠与8周龄成年小鼠，统一给予ADC药物干预90天。
结果显示：幼年组ILD发生率为0%，成年组高达40%。结合肺功能检测、病理染色、炎症因子释放检测等多重验证，从基础层面夯实了年龄依赖性的核心结论。
单细胞RNA测序与组织细胞学分析进一步解锁差异本质
成年小鼠肺部ADC药物蓄积量显著更高；幼年小鼠肺泡巨噬细胞数量更少、发育不成熟，吞噬能力与抗原呈递活性较弱，无法有效介导药物性肺损伤。
两组小鼠肺组织中CTSB（组织蛋白酶B）、SPP1（分泌磷蛋白1）等关键调控基因表达存在显著差异；ADC干预可诱发成年小鼠肺内皮细胞损伤，而幼年小鼠内皮细胞可抵御药物毒性。此外，肺内皮细胞中的透明质酸酶2（HYAL2），可作为早期肺损伤的潜在血清标志物。
血清标志物：ADC-ILD早期预警的突破与局限
为验证该方案的有效性，研究团队开展了前瞻性初步临床试验，重点评估血清标志物对ADC-ILD的预警价值：
研究对象：纳入接受ADC药物治疗的实体瘤患者，其中前瞻性初步临床试验纳入30例患者。
检测方案：聚焦纤维化相关血清标志物，创新性将国内已获批用于肝纤维化检测的成熟标志物组合，进行跨界改造，用于ADC-ILD筛查。
分析方法：通过血清标志物水平动态监测，结合胸部CT影像学结果，评估标志物预警效能。
血清标志物展现良好预警潜力：成人患者接受ADC治疗后，血清中相关纤维化标志物水平特异性显著升高，单一标志物预测ILD的AUC（曲线下面积）可达0.80；多标志物联合检测AUC高达0.93，灵敏度与特异度均达到较高水平。
临床个案进一步证实了血清标志物的早期预警优势：1例61岁胆囊癌HER2阳性患者，接受T-DXd治疗后，胸部CT尚未出现肺纤维化、磨玻璃影等典型影像学异常时，血清中相关标志物已提前出现进行性升高，临床医生据此及时调整治疗方案，有效避免了肺损伤的进一步加重。
这一案例说明，血清标志物可实现ADC-ILD亚临床阶段的早期预警，为及时停药、启动干预治疗预留充足窗口期，显著降低ILD的致命风险。
总结
1. 机制明确：血管周围巨噬细胞是ADC诱导ILD的核心介导细胞，为治疗方案研发提供明确靶点；
2.人群差异：ADC-ILD存在显著年龄依赖性，年轻患者对ADC肺毒性具有天然耐受性，为人群分层管理提供依据；
3.预警可行：血清透明质酸联合其他纤维化相关标志物，可作为ADC-ILD的无创早期预警手段，多标志物联合检测效能优异；
未来可以扩大临床研究规模，优化血清标志物检测体系与治疗方案，结合影像组学等多维度手段，提升ADC-ILD的诊疗水平，平衡ADC药物的疗效与安全性，让更多实体瘤患者受益。
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