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葛银萍教授：前列腺癌骨转移骨保护药物长期应用的安全性管理与多学科干预策略

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着新型内分泌治疗及综合治疗手段的不断进步，晚期前列腺癌患者的生存期得到了显著延长。然而，骨转移作为晚期前列腺癌最常见的远处转移形式，其临床管理日益凸显出重要性。骨保护药物的长期应用已成为预防前列腺癌骨相关事件（SREs）的治疗基石^[1]。但不可忽视的是，长期高频使用此类骨保护药物所带来的安全性问题，因为其直接关系到患者的生活质量与抗肿瘤治疗的依从性。基于此，【肿瘤资讯】特邀伊犁州友谊医院葛银萍教授全面梳理前列腺癌骨保护药物长期使用的安全性特征，重点阐述各类不良反应（AE）的具体临床管理与干预方案，并探讨多学科诊疗（MDT）策略，以期为临床实现“长效且安全”的骨转移全程管理提供实用且专业的理论指导。

葛银萍

副主任医师

伊犁州友谊医院肿瘤一科副主任
新疆医学会健康科学普及专业委员会委员
新疆抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
新疆抗癌协会第四届肿瘤内科学专业委员会委员
中国西北中医药肿瘤防治联盟第二届理事
新疆医学会第五届肿瘤学专业委员会胃肠肿瘤专业学组成员
新疆医学会第一届组织修复与再生专业委员会肿瘤心脏病学组成员

前列腺癌骨转移长期应用骨保护药物的临床基础

1. 前列腺癌骨转移的特征与SREs的持续性威胁

前列腺癌具有极强的骨亲和性。流行病学与临床数据显示，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，骨转移的发生率高达90%以上^[2]。肿瘤细胞在骨微环境中的异常增殖会严重破坏骨骼的正常代谢，导致骨骼机械强度显著受损。尽管前列腺癌骨转移的病理生理过程多以成骨性病变为主，但在其病程中，破骨细胞的异常活化依然存在，导致SREs（包括病理性骨折、脊髓压迫、需行骨放疗或骨手术等）依然呈现高发态势。SREs的发生不仅会显著增加患者的死亡风险，还会严重影响患者的机体功能与情绪状态，大幅降低其生活质量^[3]。

2. 长期骨保护治疗的必要性与生存获益

鉴于骨转移及SREs的严峻威胁，“全程管理”的理念已在临床广泛开展。国内外权威指南（如NCCN指南、CSCO前列腺癌诊疗指南等）均明确推荐，前列腺癌患者在确诊骨转移后应即刻启动骨保护治疗，并将该治疗贯穿于疾病的全过程^[4]。长期规范用药可最大化地推迟首次及后续SREs的发生时间，显著降低骨折等风险。

近年来的基础与临床转化研究表明，骨转移微环境中的破骨细胞可大量分泌骨桥蛋白（OPN），从而远程诱导全身性的免疫抑制。地舒单抗作为RANKL的特异性抑制剂，通过从源头上阻断破骨细胞的活化，可显著降低血清中的OPN水平，进而促进前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex）的扩增与克隆分化。这一新型机制有望逆转骨转移患者的免疫耐药，与免疫检查点抑制剂（ICI）产生显著的协同增效作用，为骨保护药物的长期联合应用提供了突破性的免疫学理论基础与生存获益依据^[5]。

长期应用骨保护药物的安全性图谱剖析与临床管理方案

1. 药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的管理方案

MRONJ是一种因治疗全身其他疾病（如恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等）而使用抗骨吸收药物、抗血管生成药物或类固醇类药物所导致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病^[6]。MRONJ是骨保护药物治疗中相对严重的并发症，主要临床表现为局部红肿、疼痛、瘘管形成甚至病理性骨折，但其总体发生率较低，且具备可预防性。临床需重点关注具有高危因素的患者，包括长期用药（>2年）、口腔卫生状况差、近期有拔牙等牙槽外科手术史，以及合并使用抗血管生成药物或糖皮质激素的患者^[7]。

由于不同患者的病变程度差异较大，临床上必须采取个体化的阶梯式管理思路，以平衡病灶控制与功能保留。目前，国内学界广泛认可并采用“何氏分类法”对MRONJ进行精准评估和指导治疗^[8]。其阶梯式策略如下：

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0期：影像学无明显死骨形成但有拔牙创未愈、溢脓等临床症状。此阶段以保守治疗为主，注重患者教育及局部清创处理。
I期：影像学可见下颌骨骨质改变，且上颌骨骨质改变未突破上颌窦底或鼻底。采用抗菌药物，辅以坏死骨摘除或下颌骨边缘切除术、上颌骨部分切除。此期根据死骨范围进一步细分为ⅠA期和ⅠB期，ⅠA期治疗策略为清创术；ⅠB期治疗策略为下颌骨边缘切除，或上颌骨部分切除。
II期：影像学表现为下颌骨骨质改变，但未累及下颌骨下缘。并且上颌骨骨质改变突破上颌窦或鼻底，但未达到眶下孔。此期根据病变是否伴上颌窦炎症进一步细分为ⅡA期和ⅡB期，ⅡA期治疗策略为清创术；ⅡB期治疗策略为下颌骨节段切除联合重建修复手术，或上颌骨部分切除联合上颌窦根治术。
III期：病变广泛且伴发复杂并发症。需积极进行手术干预，治疗策略为下颌骨节段切除联合重建修复手术，或上颌骨部分、次全或全切除联合上颌窦根治术。

2. 低钙血症的管理方案

低钙血症是骨保护药物治疗中常见的全身性不良反应，大部分轻度患者可无明显临床表现，需通过实验室检查明确诊断。目前，临床上常将血清总钙＜2.12 mmol/L（85 mg/L）定义为低钙血症。其主要治疗目标在于纠正低钙状态，控制临床症状，避免严重心血管及神经肌肉并发症的发生。

针对低钙血症的管理策略强调“前置纠正”与“全程补充”。患者在骨保护药物治疗前必须常规检测血清总钙或离子钙水平，存在低钙血症者需予以纠正后方可启动骨保护治疗。在接受治疗期间，常规要求患者每日口服补充钙剂（≥500 mg）和维生素D（≥400 IU），并定期监测血清钙或离子钙含量。在对症干预层面，患者如果无症状或轻度低钙，可增加口服钙剂和维生素D剂量。若出现手足抽搐、QT间期延长等严重症状，应立即建立静脉通路补充葡萄糖酸钙，并转入心电监护^[1]。

3. 肾不良反应的管理方案

骨保护药物可直接或间接引起不同程度的肾脏损伤，骨保护药物引起的肾不良反应是可以预防的。临床医生需要在每次用药前进行评估，包括患者肾功能和有无肾脏相关基础性疾病，临床常用肌酐清除率（CrCl）来判断肾功能状况。对于CrCl异常的患者，需要根据严重程度来调整或替换骨保护药物的剂量。针对轻中度损伤（CrCl 30-80 ml/min），需根据CrCl的梯度严格减少唑来膦酸的单次给药剂量；若使用帕米膦酸则暂无需调整剂量，但建议静脉输注时间应＞4 h。对于重度损伤（CrCl <30 ml/min），绝对禁止静脉输注帕米膦酸和唑来膦酸；若使用伊班膦酸需减量至2 mg，每3-4周1次，并且每次输注时间应＞1 h。既往地舒单抗研究中报道的肾不良反应多为联合化疗引起，地舒单抗本身造成肾损伤的风险较小。因此，对于重度肾功能不全患者，优先推荐将骨保护药物替换为地舒单抗^[1]。

4. 流感样症状的管理方案

流感样症状（如发热、骨痛、疲乏等）相对其他不良反应发生率较高，但多发生于首次注射骨保护药物后的3天内。此类症状多为一过性的轻至中度反应，通过对症处理可明显缓解，必要时可予以预防用药。当体温＜38.5℃时予以物理降温即可；体温≥38.5℃时，可给予非甾体类解热镇痛药（NSAIDs）及静脉补液支持。对于持续高热不退的患者，可酌情考虑短期联合低剂量皮质类固醇（如地塞米松）进行对症处理^[1]。

构建长期骨保护的全程多学科安全管理策略

1. 用药前：基线筛查与“防患于未然”

在启动骨保护药物治疗前，必须常规进行全口牙科检查，及时完成必要的拔牙、牙周炎治疗或不合适义齿的修整。必须等待牙科有创创口完全愈合（至少需要4-6周）后，再启动骨保护药物治疗，从而从源头降低MRONJ的发生风险。

2. 用药中：跨学科随访与治疗协同

应建立骨保护药物使用患者的规律随访机制，建议患者在用药期间每4-6个月进行一次常规的口腔复查；同时，在用药期间应严格禁止进行常规拔牙或牙种植等侵入性操作。此外，有必要建立MDT闭环管理平台，建立以泌尿肿瘤科为主导，深度联合口腔颌面外科、肾内科及影像科的MDT机制。最后，还需要建立并完善特殊临床决策制定机制，当患者在骨保护治疗期间突发牙源性重度感染必须拔牙，或确诊已发生MRONJ时，需由MDT团队共同参与评估，精确权衡肿瘤进展风险与骨坏死进展风险，量身定制合理的停药窗口期及整体康复干预计划。

结论

前列腺癌骨转移的骨保护治疗是一个长期且持续的过程。地舒单抗及双膦酸盐等药物在显著延缓SREs、延长患者生存期方面具有不可替代的重要作用。尽管长期用药的安全性风险客观存在，但绝大多数不良反应是“可预测、可预防、可治疗”的。只有建立规范的基线评估、严密的用药监测机制，以及强有力的MDT多学科协作网络，才能在最大化骨保护抗肿瘤疗效的同时，将不良反应降至最低，真正实现前列腺癌骨转移患者的“长生存与高质量”。

参考文献

[1] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识(2024版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7): 637-645.
[2] Zhong Y, Valderrama A, Yao J, et al. Economic evaluation of treating skeletal-related events among prostate cancer patients [J]. Value Health, 2018, 21(3): 304-309.
[3] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组. 前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识(2020版)[J]. 肿瘤防治研究, 2020, 47(7): 479-486.
[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer (Version 5. 2026) [EB/OL].
[5] Cheng J N, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts[J]. Cancer Cell, 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.
[6] Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, et al. American association of oral and maxillofacial surgeons' position paper on medication-related osteonecrosis of the jaws-2022 update[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2022, 80(5): 920-943.
[7] 姜钧健, 何悦. 药物相关性颌骨坏死治疗方法的研究进展[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2020, 18(5): 474-477.
[8] 何悦, 陈珩, 安金刚, 等. 药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2023, 21(4): 313-325.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS