胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，具有高度异质性和侵袭性，早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，预后较差。研究表明，胆管癌的发生发展与多种基因突变密切相关，约40%～50%的胆管癌患者存在潜在的可干预靶点1。这意味着，通过基因检测筛选出携带特定驱动基因突变的患者，有望从靶向治疗中获益。目前，国内外权威指南一致推荐所有胆管癌患者进行分子检测，以指导个体化治疗决策。
在众多胆管癌相关基因中，IDH1突变备受关注。该突变主要发生于肝内胆管癌（ICC），多项临床研究已证实，艾伏尼布等IDH1抑制剂可为IDH1突变阳性患者带来生存获益。因此，精准识别IDH1突变状态，对于胆管癌患者的治疗选择至关重要。医脉通特邀北京大学肿瘤医院孙宇教授、中国医学科学院肿瘤医院石素胜教授接受访谈，深入探讨胆管癌基因检测的相关问题，以期为临床实践提供有益参考。
孙宇教授：
随着精准医学理念在肿瘤诊疗领域的不断深入，分子检测已成为指导胆管癌个体化治疗的重要工具。在这一背景下，您如何看待目前我国胆管癌基因检测的整体现状？在临床实际应用中还存在哪些问题和挑战？
石素胜教授
目前，我国胆管癌的诊疗正处在一个关键的转型期，其核心特征便是从传统的临床和病理形态分型，逐步转向更为精细的多组学分子分型。
过去，临床对胆管癌的认识和分类主要依赖于其解剖位置（如肝内、肝门区、肝外）以及显微镜下的形态学特征。这种分型是诊疗的基础，但难以完全揭示肿瘤的异质性和生物学行为的多样性。而现在，随着高通量测序等技术的普及，临床已经能够深入肿瘤的基因组、转录组乃至蛋白组层面，去探寻其发生发展的内在驱动力。胆管癌并非单一疾病，而是一类具有高度异质性的肿瘤家族。通过多组学分析，可以识别出如FGFR2融合、IDH1/2突变、HER2扩增、BRAF V600E突变等一系列具有临床指导意义的分子亚型。这种分型的转变，其根本目的就是为了实现“同病异治”和“异病同治”，为患者筛选出最可能获益的靶向或免疫治疗方案。
孙宇教授
然而，在将这一理念从实验室推向临床实践的过程中，也面临着一些不容忽视的问题和挑战，首先是检测规范问题，胆管癌样本量有限且异质性高，如何保证从样本处理到数据解读的全流程标准化，是确保结果可靠的基础。其次是临床转化困境，检测出的基因变异究竟是驱动突变还是意义未明的突变？这需要病理科与临床肿瘤科、分子肿瘤专家团队紧密协作，才能将检测报告真正转化为治疗决策。此外，液体活检等新技术的临床敏感性和特异性仍有待提升，而检测成本与医保覆盖问题也直接影响着分子分型技术的临床可及性。
孙宇教授：
据了解，贵中心在胆管癌基因检测方面积累了不少经验。能否分享一下具体的实践经验？在提升检测率方面采取了哪些有效措施？其中有哪些做法值得其他中心借鉴或推广？
石素胜教授
成功的检测离不开高质量的标本处理。首先，标本离体后必须在30分钟内进行固定，固定时间应控制在8至48小时之间，过短或过长均可能影响检测结果。其次，在检测前应严格把控标本质量，由病理医师前置评估肿瘤细胞的含量，确保送检标本合格，从而从源头上保障检测结果的可靠性。由于标本通常较为稀缺且珍贵，应推广多基因联合检测策略，采用涵盖关键靶点的多基因panel替代传统的单基因逐一检测方式，以提高有限标本的检测效率和靶点检出率。
此外，应强化病理与临床之间的联动机制。通过建立常态化的沟通机制，有助于临床团队明确检测指征及其临床应用价值，从而提升检测的准确性与主动性。同时，构建分层检测策略，对初诊患者开展基础筛查并留存相关档案，为后续治疗需求预留检测空间，兼顾成本效益与临床获益。
孙宇教授：
如今，胆管癌的治疗已不再局限于传统的放化疗，靶向治疗为部分患者带来了新的希望。在您看来，分子生物标志物检测对胆管癌患者的意义有哪些？目前指南对于检测的推荐，尤其是IDH1基因的1A级推荐，您如何理解？
石素胜教授
《肝内胆管癌精准检测专家共识（2024版）》指出，大约40%～50%的肝内胆管癌（ICC）患者存在潜在可干预的分子靶点1。这意味着，将近一半的患者有望通过基因检测发现新的治疗路径。随着IDH1突变、FGFR2融合、HER2扩增等关键靶点的发现及相关靶向药物的研发上市，这部分患者有机会匹配相应的靶向药物，实现从传统化疗向精准治疗的跨越，从而改善生存获益。此外，分子生物标志物检测的价值不仅体现在初次治疗时的靶点筛选。随着疾病的进展或靶向药物耐药的出现，基于基线检测数据开展动态监测或再次活检，有助于及时调整治疗策略，为患者争取后续治疗机会。因此，分子生物标志物检测有必要且应当贯穿胆管癌患者全程管理的始终。
目前，包括ESMO指南、NCCN指南以及《中国肝内胆管癌精准检测专家共识（2024版）》在内的国内外权威指南，均推荐胆管癌患者进行基因检测（IDH1的推荐等级为1A），以筛选能从靶向治疗中获益的人群。值得关注的是，《中国肝内胆管癌精准检测专家共识（2024版）》明确指出，IDH1突变是ICC的关键分子标志物，并强调对ICC患者、特别是小胆管型患者进行IDH1突变检测具有的重要临床意义1。
孙宇教授
指南对IDH1检测的高度推荐，其背后是基于充分循证医学证据的支撑。多项临床研究已证实，IDH1抑制剂能够为IDH1突变的胆管癌患者带来明确的临床获益。全球多中心、随机对照III期临床研究ClarIDHy评估了IDH1抑制剂艾伏尼布对比安慰剂用于不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者的疗效和安全性2,3。结果显示，艾伏尼布显著改善了患者的无进展生存期（PFS），艾伏尼布组中位PFS为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（HR=0.37，P<0.0001）。此外，两组中位总生存期（OS）分别为10.3个月和7.5个月（HR=0.79，P=0.09），安慰剂组采用等级结构保留失效时间模型（RPSFT）校正后的中位OS为5.1个月（HR=0.49，单侧P＜0.001）2,3。此外，国际性、单臂、IIIb期ProvIDHe研究显示，艾伏尼布治疗IDH1突变晚期胆管癌患者的中位PFS为4.7个月，中位OS为15.5个月，1年OS率为60%，5.7%的患者达到部分缓解（PR），51.5%的患者疾病得到控制4。这些结果相互印证了艾伏尼布在IDH1突变晚期胆管癌中的疗效，基于此，该药已获得美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于IDH1突变胆管癌的治疗。 石素胜教授：
请您介绍一下，IDH1基因突变在胆管癌中的分布特点是怎样的？目前有哪些检测方法？各自的优势和不足是什么？
孙宇教授
IDH1基因突变主要发生于ICC，尤其是小胆管型ICC，而在肝外胆管癌中则较为罕见。中国ICC患者的IDH1突变率约为4.9%-20%1。从突变位点来看，IDH1突变主要集中在第132位氨基酸残基，也就是R132位点，其中最常见的是R132C5。
目前临床上可用的检测方法主要包括PCR、Sanger测序和NGS。PCR的优势在于操作简便、成本较低，但缺点是只能检测已知的突变位点，可能会漏检一些罕见突变。Sanger测序可以检测已知和未知的突变，但灵敏度相对较低，而且操作较为繁琐。NGS法是当前推荐的首选方法，其优势在于可以同时检测IDH1及其他多个靶点的多种突变形式，灵敏度高，特别适用于小标本或肿瘤含量较低的样本1。如果NGS方法不可及，可以采用Sanger测序作为替代，但需要注意其灵敏度有限，可能存在假阴性的风险1。
石素胜教授
需特别说明的是，目前商品化的IDH1免疫组化抗体主要针对的是R132H突变，而R132H突变在胶质瘤中常见，但在胆管癌中最常见的是R132C突变，因此免疫组化在胆管癌IDH1突变中的检测价值非常有限，不推荐临床将其作为筛查方法。 石素胜教授：
基因检测虽然在精准治疗中价值显著，但成本和可及性问题仍是制约其广泛应用的因素之一。在资源有限的临床环境中，应如何平衡检测成本与患者获益？对于尚不具备NGS等先进检测条件的中心，您有哪些切实的检测路径或分级诊疗建议？
孙宇教授
面对成本和可及性的问题，可以考虑采取分层检测的策略。具体来说，对于临床高度怀疑存在靶向治疗机会的患者，比如ICC患者、年轻患者、没有明确危险因素的患者，可以优先进行多基因检测。在检测方法的选择上，可以考虑使用靶向基因panel而不是全外显子测序，这样在保证覆盖核心靶点的前提下能够有效控制成本。
对于尚不具备NGS检测条件的中心，建议可以先采用PCR或Sanger测序检测IDH1等核心靶点，或者将标本外送到有资质的第三方检测平台。从更宏观的层面来看，可以探索建立区域检测协作网络，由大型医疗中心牵头，基层医院负责标本的采集和送检，实现资源的共享。同时，也呼吁推动医保政策对核心基因检测项目的覆盖，以便从根本上减轻患者的经济负担。 石素胜教授：
随着精准医学的发展，胆管癌基因检测策略也在不断演进。您认为，未来胆管癌基因检测的发展方向主要有哪些？以及应该从哪些方面入手，进一步优化检测策略以更好地指导临床治疗？
孙宇教授
未来胆管癌基因检测的发展方向可以从多个维度来看。首先是标本类型的多样化，除了传统的组织学标本，细胞学标本如胆汁脱落细胞和FNA标本，以及外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的应用将会越来越广泛。三者并非替代关系，而是互补关系。组织学标本仍是分子检测的“金标准”，能够提供肿瘤细胞的全貌信息，包括结构特征和空间异质性。细胞学标本则在部分无法手术或活检的患者中发挥着重要的补充作用，尤其在胆管刷检或穿刺样本中，通过细胞蜡块技术同样可以满足多基因检测的需求。
ctDNA检测的临床应用前景尤为值得关注。ctDNA检测可以通过无创采血的方式实现对肿瘤变化的动态监测，其核心价值主要体现在两个层面：一是作为组织样本不足时的替代检测路径，使更多晚期患者获得精准治疗机会；二是实现肿瘤演化的动态监测，可早期发现耐药突变，比影像学更及时地提示治疗策略调整。此外，ctDNA理论上能反映全身肿瘤负荷，有助于克服肿瘤异质性带来的抽样偏差。未来随着技术标准化和灵敏度提升，ctDNA有望从“补充手段”逐步走向胆管癌全程管理的常规配置。
其次，需要更加关注肿瘤异质性的问题。原发灶与转移灶之间可能存在分子特征的差异，单一时间点、单一部位的检测可能无法全面反映肿瘤的基因组特征。因此，多部位或多次的动态检测有助于更精准地指导治疗。
石素胜教授
从检测内容来看，未来将从单一基因检测向多基因panel发展，甚至可能整合基因组、转录组、蛋白组等多组学信息。在检测流程方面，建立统一的标本采集、检测操作、结果解读和报告规范，推动检测质量的同质化，也是重要的方向。此外，人工智能辅助解读技术的应用，可以帮助处理海量的基因数据，提高报告效率和准确性。最后，检测与药物的伴随诊断路径将更加紧密，推动形成“检测-治疗”一体化的闭环管理。
胆管癌是一种确诊较晚、预后极差的恶性肿瘤。随着分子生物学的发展，越来越多的治疗靶点被陆续发现，标志着胆管癌的分子精准治疗时代已经到来。期待未来通过不断发现新的分子检测靶点及相应靶向药物的临床应用，能够为临床胆管癌患者带来更多获益。
北京大学肿瘤医院 病理科
主任医师、博士生导师病理检验教研室主任，病理专业基地主任
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员
北京医学会病理学分会消化病理专业组副组长
北京肿瘤学会病理专业委员会常务委员国家癌症中心
国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
目前主持北京市自然科学基金面上项目、首都卫生发展科研专项自主创新项目等多项课题
近5年以第一/通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy(2024)、BMC Medicine (2022,2024)、British Journal of Cancer(2024)、Nature Communications(2022)、Gastric Cancer(2020,2021,2024)、Laboratory Investigation(2022)等高水平期刊发表SCI研究论文主要研究方向：胃、肝胆胰腺肿瘤的病理诊断及分子分型、免疫微环境研究
国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院
教授，研究生导师河南省肿瘤医院病理中心主任
北京市职业教育专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会病理学组委员
中国医促会内分泌肿瘤分会 常务委员
北京肿瘤协会病理专业委员会 常务委员
中国医促会结直肠癌分会 常务委员
中国研究型医院学会超微和分子病理专业委员会 常务委员
《肝癌电子杂志》编委
主编《临床病理住院医师规范化培训教材》3部
参考文献
1. 中国抗癌协会肝癌专业委员会病理学组, 等. 肝内胆管癌精准检测专家共识(2024版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(3): 432-441.
2. Abou-Alfa GK, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):796-807.
3. Zhu AX, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1669-1677.
4. Bridgewater, J.A., et al. 262MO Preliminary efficacy outcomes of ivosidenib in patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma (mIDH1 CCA): Initial results from the phase IIIb ProvIDHe study. Annals of Oncology, 2025. 36: p. S103.
5. Boscoe AN, Rolland C, Kelley RK. Frequency and prognostic significance of isocitrate dehydrogenase 1 mutations in cholangiocarcinoma: a systematic literature review. J Gastrointest Oncol. 2019;10(4):751-765.
审批号:M-TIBSO-CN-202604-00001
免责声明：
本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。
本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。
苏公网安备32059002004080号
