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【双重机制，安选无忧】第四代BTKi洛布替尼纳入CSCO指南，开启R/R MCL治疗新篇章

04月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤，兼具侵袭性淋巴瘤的高进展性与惰性淋巴瘤的不可治愈性。多数患者确诊时已属晚期，常伴随淋巴结、骨髓、胃肠道及结外器官受累。尽管以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）为代表的靶向治疗显著改善了患者预后，但大部分患者最终都将面临耐药或疾病复发，复发/难治性（R/R）MCL患者治疗选择极为有限，预后较差，是当前淋巴瘤领域亟待解决的临床难题。

全球首创第四代BTKi洛布替尼采用共价兼非共价双重结合的创新分子设计，全面覆盖并强效抑制野生型BTK及C481S、T474I、L528W等关键耐药突变体，从机制层面克服前代BTKi的获得性耐药瓶颈。基于高质量的循证医学证据，洛布替尼首次被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2026》，成为MCL二线治疗的重要推荐方案^[1]，为规范化诊疗提供了权威依据。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院刘卫平教授深度梳理本次指南更新的核心内容及关键循证医学证据，并荣幸邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授进行学术点评，以供广大临床医师参考。

马军教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主席
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志总编辑

刘卫平教授

主任医师、副教授

北京大学肿瘤医院移植与免疫治疗病区副主任
中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会常委兼秘书长
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委兼秘书长
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会常委兼秘书长

指南推荐

本次《CSCO淋巴瘤诊疗指南2026》的更新，首次将洛布替尼单药方案纳入MCL二线治疗推荐，进一步完善了我国MCL的治疗体系，为R/R MCL患者提供了权威的规范化治疗指导（图1）。

图1. 《CSCO淋巴瘤诊疗指南2026》新增洛布替尼用于R/R MCL挽救治疗推荐

机制突破：双重结合创新设计，从根源破解耐药困局

前代BTKi的耐药主要源于两类关键突变——BTK C481位点突变导致共价结合失效，以及T474I、L528W等门控区突变削弱非共价抑制剂结合效能，是临床耐药的核心难题^{[2, 3]}。洛布替尼则通过分子结构创新，实现了对BTK的共价与非共价双重结合模式，在机制上兼具了前三代药物的核心优势，同时针对性破解了各代药物的固有短板：

共价结合模式：针对无C481位点突变的BTK（包括野生型BTK，以及T474I、L528W等非C481突变型BTK），洛布替尼通过共价键实现不可逆的紧密结合，强效持久地抑制BTK激酶活性，阻断B细胞受体（BCR）信号通路活化，不仅具备与前代高选择性BTKi相当的基础抗肿瘤活性，更可有效克服二代BTKi因T474I、L528W等突变所致的耐药；

非共价结合模式：针对C481S/F/R等位点突变的BTK（无论是否合并其他突变），洛布替尼则以非共价键可逆结合，确保在共价结合失效情况下仍能有效抑制BTK活性，实现对野生型与广谱突变型BTK的全覆盖（图2）。

图2. BTKi与靶蛋白的2个不同结合口袋示意图

此外，洛布替尼对EGFR、ITK、TEC等激酶的选择性高，脱靶效应低，为临床长期用药提供了坚实的安全性保障，也为老年、体弱及合并心血管基础疾病的患者提供了更安全的治疗选择。

循证引领：多研究数据验证，强效控瘤兼顾安全耐受

洛布替尼此次被纳入《CSCO淋巴瘤诊疗指南2026》的核心循证依据，主要来自其关键Ⅱ期注册研究ROCK-1(NCT05716087)的临床数据。ROCK-1研究是一项全国多中心、开放标签、单臂注册临床试验，由北京大学肿瘤医院朱军教授与宋玉琴教授联合牵头^[4]。该研究作为聚焦共价BTKi经治R/R MCL患者群体的中国关键注册研究，进一步充实了这一人群本土循证数据，为临床实践提供了权威支撑。

截至数据截止日期，研究结果显示洛布替尼单药在BTKi经治（Post BTKi） R/R MCL患者中表现出显著且持久的抗肿瘤活性。经IRC评估，全组患者客观缓解率（ORR）达到63.9%，完全缓解（CR）率为23.0%（图3）。

图3. ROCK-1研究IRC和研究者评估的疗效情况

亚组分析进一步证实，洛布替尼的抗肿瘤活性覆盖全人群，在不同亚组中均保持稳定疗效，尤其在高危亚组中仍展现出可观的缓解率，充分验证了其广谱抗肿瘤作用（图4）。

图4. ROCK-1研究各亚组患者的缓解情况

值得一提的是，与三代非共价BTKi的关键研究数据^[5]间接比较可见，针对Post BTKi R/R MCL患者，洛布替尼治疗的总体人群及各高危（sMIPI高危、Ki-67≥30%等）亚组的ORR数值更高（此为两项独立研究的跨试验比较，非头对头分析，需谨慎解读）。

生存数据方面，ROCK-1研究的中位无进展生存期（PFS）为7.39个月，中位总生存期（OS）尚未达到，中位缓解持续时间（DOR）为16.46个月（图5）。

图5. ROCK-1研究IRC评估的PFS、OS和DOR情况

安全性方面，洛布替尼凭借其较高的靶点选择性，展现出良好的耐受性与可控的安全性特征。整体不良事件以1~2级血液学毒性为主，且未报告任何级别的房颤/房扑事件。≥3级出血事件发生率仅为3.2%，显著降低了治疗相关出血风险。研究过程中无治疗相关死亡及永久停药事件，整体耐受性表现良好。

除核心注册研究ROCK-1外，另一项I期临床研究LP-168-CN101（NCT04880187）也验证了洛布替尼在R/R MCL患者中的疗效与安全性^[6]。研究数据显示，在既往未接受过BTKi治疗（BTKi naïve）的R/R MCL患者中，洛布替尼治疗的ORR达89.3%，CR率达57.1%，中位随访21.2个月时18个月PFS率为74.3%（图6）。相较前几代BTKi的同类研究数据，洛布替尼在BTKi naïve R/R MCL人群中的关键疗效指标数值更高（非头对头研究分析，需谨慎解读）。安全性方面，该研究中洛布替尼治疗相关不良事件以1~2级为主，无房颤发生，也无治疗相关停药或死亡事件。

图6. BTKi naïve R/R MCL患者接受洛布替尼治疗的疗效结果

总结

洛布替尼通过独特的共价兼非共价双重结合机制，实现了对BTK野生型及广谱耐药突变的覆盖，为R/R MCL患者提供了强效、安全、便捷的治疗选择。ROCK-1研究及I期LP-168-CN101研究数据证实了其显著的控瘤效果、持久的生存获益及良好的安全性。此次CSCO指南将洛布替尼首次列为MCL二线治疗推荐，是对其创新机制与临床价值的权威认可，也为我国R/R MCL的规范化治疗提供了新的循证依据。此外，洛布替尼在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）等多个B细胞淋巴瘤亚型中亦展现出治疗潜力，未来有望进一步拓展应用边界。

专家点评

马军教授：R/R MCL患者长期缺乏有效标准治疗方案，已成为临床实践中的突出挑战。洛布替尼作为首个进入上市申请阶段的第四代BTKi，凭借其共价与非共价双重结合机制的创新设计，既可对野生型BTK实现强效持久的不可逆抑制，亦能有效覆盖C481位点突变及T474I、L528W等耐药突变，从而具备较单纯非共价BTK抑制剂更为广泛的靶点覆盖能力，为克服前代BTK抑制剂的获得性耐药提供了机制基础。

此次CSCO指南将洛布替尼纳入MCL二线治疗推荐，标志着中国淋巴瘤诊疗领域的又一重要进展，为临床决策提供了权威、规范的用药依据，也为R/R MCL患者带来了新的生存机会。更为重要的是，洛布替尼的抗肿瘤活性并不局限于MCL，在DLBC、CLL/SLL、MZL等多种常见B细胞淋巴瘤亚型中均展现出积极的治疗潜力。

此次纳入CSCO指南，是洛布替尼走向临床应用的新起点。未来，随着更广泛治疗场景中的持续探索及更多中国患者循证医学证据的积累，洛布替尼有望进一步融入并完善我国淋巴瘤全程管理体系，使更多中国淋巴瘤患者切实获益于这一原研创新药物。

参考文献

[1] CSCO淋巴瘤诊疗指南（2026年版）.
[2] Jennifer A. Woyach, Daniel Jones, Wojciech Jurczak, et al. Mutational profile in previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia progression on acalabrutinib or ibrutinib. Blood 2024; 144 (10): 1061–1068.
[3] Wang E, Mi X, Thompson MC, et al. Mechanisms of Resistance to Noncovalent Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors. N Engl J Med. 2022 Feb 24;386(8):735-743.
[4] Yuqin Song, Qingqing Cai, Xiaoqiong Tang, et al. Efficacy and safety of rocbrutinib, the fourth generation bruton's tyrosine kinase inhibitor, in patients with BTK inhibitor pre-treated relapsed or refractory Mantle Cell Lymphoma: Results from a Phase II rock-1 trial. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 886.
[5] Telaraja D, Kasamon YL, Collazo JS, et al. FDA Approval Summary: Pirtobrutinib for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2024 Jan 5;30(1):17-22.
[6] Yuqin Song, Qingqing Cai, Keshu Zhou, et al. Efficacy and safety of rocbrutinib, a highly selective 4th-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in relapsed/refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL): Updated results from the phase 1 study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3587.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Yael