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2025 ESMO | 不可切除III期NSCLC治疗进展：从PACIFIC模式到未来探索

03月29日

整理：肿瘤资讯

来源：2025 ESMO

自2017年以来，PACIFIC方案已奠定不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗基石。尽管近期将免疫提前至“同步放化疗”阶段的探索因高毒性受挫，但前沿突破从未止步。当前，真实世界数据不断印证标准方案的普适性，双靶点免疫联合巩固治疗正展现出巨大的破局潜力；同时，以LAURA研究为代表的靶向治疗，也为驱动基因阳性患者带来精准治疗的新选择。

回顾与现状：PACIFIC方案奠定治疗基石

在2017年ESMO大会上，PACIFIC研究首次公布，确立在不可切除、局部晚期III期NSCLC患者中，采用放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗的基石地位。在2023年ESMO大会上，关于在放化疗期间“同步”使用免疫治疗的II期临床试验结果公布，但这些方案展现出较大的变数，且总体毒性明显高于序贯巩固免疫治疗。因此，尽管有诸多尝试，PACIFIC模式依然是目前的临床标准治疗方案。

PACIFIC方案的真实世界补充数据

适用人群拓展：在接受序贯放化疗的较虚弱人群中（如PACIFIC 5和PACIFIC 6研究），该方案依然展现出良好的疗效与可接受的安全性。对于70岁以上的老年患者同样有效，尽管毒性略有增加。

不良反应管理：针对免疫相关性肺炎，研究指出如果出现2级肺炎，在症状缓解后可考虑恢复度伐利尤单抗治疗，这并不会增加患者的死亡率。虽然存在肺炎复发的风险，但通常不会危及生命。

复发后的治疗策略：对于复发患者，治疗选择取决于无治疗间隔期的长短。寡进展患者可选择局部消融治疗；其他情况可考虑再次使用含铂双药化疗、再次使用免疫治疗或开启化免联合治疗。

突破瓶颈的挫折：同步放化疗联合免疫治疗

PACIFIC-2研究：该研究对比标准放化疗同步度伐利尤单抗与同步安慰剂的疗效。结果显示，两组的客观缓解率（ORR）非常接近（60.7% vs 60.6%）。同步免疫组的中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，安慰剂组为9.7个月，风险比（HR）为0.85（P=0.247），未达到统计学显著差异。中位总生存期（OS）对比为36.4个月 vs 29.5个月（HR=1.03），同样未见显著获益。

CM-73L研究：该研究在标准放化疗基础上同步纳武利尤单抗，后续对比不同免疫巩固方案。结果显示，与PACIFIC标准方案（放化疗后度伐利尤单抗巩固）相比，同步方案在PFS和OS上均未显示出改善（OS HR=1.12）。

EA5181研究：同样评估标准放化疗同步度伐利尤单抗的疗效，结果显示OS的HR为1.03（中位OS：41.5个月 vs 39.4个月，P=0.83）。

失败原因分析

入组患者中包含较高比例的预后不良特征人群（如鳞癌、PD-L1低表达）。

许多患者伴有大体积的中央型肿瘤（超过50%为T4期），这要求更广泛的放疗靶区，从而导致更高的毒性（如放射性食管炎、致命性咯血等）。

高毒性使得许多患者无法完成后续的巩固治疗，抵消早期联合免疫的潜在优势。同时，大范围放疗可能杀伤大量淋巴细胞，损害T细胞的免疫功能。

巩固治疗的升级：双靶点免疫联合方案展现潜力

生物标志物研究（SUBMARINE）：对接受PACIFIC方案患者的肿瘤微环境分析表明，肿瘤浸润性CD8+ T细胞密度低（HR=4.05）以及癌细胞高表达CD73（HR=4.79）是度伐利尤单抗治疗预后不良的独立相关因素。

COAST II期试验：该研究评估在度伐利尤单抗基础上，联合抗CD73单抗（Oleclumab）或抗NKG2A单抗（Monalizumab）的疗效。结果令人振奋：度伐利尤单抗单药组的中位PFS为6.3个月，而联合Monalizumab组达到15.1个月，联合Oleclumab组的中位PFS甚至尚未达到（NR）。同时，联合用药的安全性与单药相当，未显著增加3/4级肺炎的发生率。

目前，多项探索双重免疫巩固治疗的III期临床试验正在进行中，包括PACIFIC-8（联合抗TIGIT单抗Domvanalimab）、SKYSCRAPER-3（Atezolizumab联合Tiragolumab）以及PACIFIC-9（联合Oleclumab或Monalizumab）。

靶向治疗的突破：驱动基因阳性III期NSCLC的新曙光

LAURA研究：针对EGFR突变的不可切除III期NSCLC患者，该研究评估标准放化疗后使用奥希替尼维持治疗直至疾病进展的疗效。结果极具颠覆性：奥希替尼组的中位PFS高达31.1个月，而安慰剂组仅为5.6个月（HR=0.16，P<0.001）。

脑转移控制：奥希替尼展现优异的中枢神经系统（CNS）保护作用，新发脑转移灶的比例仅为5.6%，远低于安慰剂组的39.7%。

除EGFR外，针对ALK、ROS1、RET等其他少见靶点的临床试验（如ETOP-BOUNCE、HORIZON 1、NUMER等）也在积极开展中，有望为这类特定人群带来量身定制的治疗方案。

总结

过去8年间，不可切除III期NSCLC的治疗领域发生深刻的变革。PACIFIC方案凭借其坚实的循证医学证据，依然是当前临床的标准治疗策略。尽管将免疫治疗提前至同步放化疗阶段的尝试未能改善患者预后，但巩固阶段的双靶点免疫联合方案展现出令人瞩目的潜力。展望未来，借鉴外科成功经验的新辅助（化）免疫治疗有望成为进一步提高局部和远处控制率的新路径，而针对驱动基因阳性患者的靶向巩固治疗（如LAURA研究）已经开启精准治疗的新篇章。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Bear

03月30日

刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

不可切除III期NSCLC的治疗领域发生深刻的变革。

03月30日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

03月30日

王会宇

青岛市城阳区人民医院 | 放疗科

免疫治疗有望成为进一步提高局部和远处控制率的新路径