骨是恶性肿瘤最常见的远处转移部位之一。随着系统性抗肿瘤治疗的进步，晚期肿瘤患者的生存期得以延长，骨转移的发生率亦呈上升趋势[1]。在病理机制层面，肿瘤细胞与骨微环境之间形成的“恶性循环”会打破骨骼原有的生理稳态，这不仅会导致局部骨质的严重破坏，引发病理性骨折、脊髓压迫等致残甚至致命的骨相关事件（SREs），还会进一步促发机体的系统性免疫抑制状态[2-4]。尤其对于原发灶不明、多发性骨破坏或伴随严重并发症的“疑难骨转移”患者，其病理生理网络更为错综复杂，传统的单一学科干预往往难以实现全面获益。近年来，随着对RANKL/RANK/OPN等关键信号通路的深入解析，骨转移的临床干预已从被动的姑息镇痛，正式迈向以骨保护药物为基石的精准靶向与免疫协同治疗新阶段。为进一步探讨疑难骨转移的规范化诊疗策略，【肿瘤资讯】特邀四川省人民医院黄珊教授，结合前沿医学证据与丰富的临床实践，就骨保护药物的临床定位、免疫微环境调节及全生命周期管理等核心议题进行深度剖析。
四川省中医药学会肿瘤介入专委会常委
四川省医学传播学会头颈疑难MDT专委会常委
四川省老年医学会肿瘤康复专委会常委
四川省抗癌协会癌痛专委会委员
四川省免疫学会肿瘤免疫专委会委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤生物免疫治疗专委会委员
成都市抗癌协会肿瘤精准医学专委会委员
负责省科技厅重点研发项目、省卫健委、医学会、基金会等课题
以第一/通讯作者发表SCI论文10+篇
获得国家实用新型专利3项
骨保护药物奠定基石，从单一护骨向免疫协同演进
黄珊教授：在疑难骨转移的规范化诊疗中，骨保护药物占据着基石地位，并且它们的角色目前正从单纯的“骨骼保护”向“免疫协同治疗”的更高层次演变。
首先，从基础的临床获益来看，骨保护药物是预防SREs的核心。在临床实践中，针对骨转移患者进行骨保护的首要目的就是尽量控制SREs的发生。疑难骨转移患者往往面临着极其复杂的骨微环境失衡，肿瘤细胞会通过多种信号通路（如RANKL/RANK/OPG轴）与骨微环境发生代谢串扰，导致严重的骨质破坏[5]。特别是对于存在多部位转移的疑难病例，一旦发生病理性骨折等SREs，会严重破坏骨骼本身的稳态，导致患者生存质量出现断崖式下跌。目前临床上常用的骨保护药物主要包括第三代双膦酸盐和RANKL抑制剂（如地舒单抗）。它们不仅能强效抑制破骨细胞活性，更有效减少和延缓SREs的发生。正如III期临床研究证实，在实体瘤骨转移患者中，与对照组的双膦酸盐相比，RANKL抑制剂能够有效降低首次和后续SREs的发生风险[6]。 因此，临床实践中地舒单抗的应用更为广泛。此外，皮下注射的给药方式也是地舒单抗在临床应用的一大优势。许多晚期疑难骨转移患者由于长期接受各种抗肿瘤治疗，静脉穿刺条件极差，皮下注射大大提高了用药的便捷性与患者的依从性，这在实际临床管理中具有非常重要的现实意义。
其次，最新的基础与转化医学研究赋予了骨保护药物全新的战略地位。近期发表在Cancer Cell上的重磅研究揭示，骨转移并非局部的孤立事件，骨转移灶能够通过“远程操控”诱导全身性的免疫抑制，导致原发灶或骨外转移灶对免疫检查点抑制剂（ICI）产生耐药。其机制在于骨转移灶使破骨细胞分泌大量的骨桥蛋白（OPN），OPN进入循环后抑制了骨外肿瘤中CD8+ T细胞的浸润和功能，最终导致ICI耐药[7]。
因此，我们在临床中使用RANKL抑制剂不仅是为了护骨，更是为了切断OPN这一免疫抑制信号的来源，从而恢复机体对免疫治疗的敏感性。因此，在疑难骨转移，尤其是涉及免疫治疗的方案中，骨保护药物的地位已上升为逆转全身免疫抑制、协同增效的关键一环。
个性化制定诊疗策略，疑难骨转移诊疗MDT树立行业标杆
黄珊教授： 我院牵头组建的多学科疑难骨转移诊疗MDT是在业界比较新颖，也在骨转移治疗领域较为领先的MDT。我们汇聚了肿瘤科、骨科、口腔颌面头颈外科、介入科、泌尿外科、影像科、核医学科、药剂科和营养科等多学科专家，他们凭借各自的专科技术优势，携手为临床疑难骨转移病人量身定制切实可行的诊疗方案。疑难骨转移诊疗MDT还通过高度整合的运作流程，为疑难病例提供“一站式”的精准诊疗服务，努力改善病人生活质量，有效控制肿瘤，延长病人生存时间。我们的运作核心在于“精准”与“个体化”的深度融合。
第一，精准诊断评估是基石。针对疑难骨转移患者病情复杂、原发灶不明以及既往治疗疗效不佳等痛点，我们首先利用高精度的影像学评估（如PET-CT、骨扫描、MRI等），结合病理诊断和分子生物标志物检测，对全身骨骼及脏器状况进行全景式扫描。这不仅能明确骨转移的范围和性质，还能精准捕捉肿瘤的分子特征，为后续决策提供确凿依据。
第二，制定个体化治疗方案是核心。我院设立疑难骨转移诊疗MDT的初衷，源于对临床疑难骨转移病例既往诊疗过程的深入分析与系统性反思。此类患者常面临就诊路径选择欠妥、首诊科室与疾病诊疗需求不匹配，以及经治后临床获益未达预期等现实困境。为最大限度规避上述因素对患者预后的不利影响，我院推行骨转移MDT标准化会诊机制。在MDT会诊模式下，各科专家不再单打独斗，而是共同围桌讨论。我们会综合考量患者的肿瘤分期、病理类型、体能评分及个人意愿，量身定制综合治疗策略。这涵盖了肿瘤放疗、药物治疗（化疗、靶向、免疫及骨保护药物）、骨科手术、介入治疗以及外科创面整形修复等多种手段的有机组合。
例如，对于脊柱转移的患者，我们在采用骨保护药物治疗的同时，同步会进行系统性的全身药物治疗。此外，我们还会让骨科或介入科进行评估，是否需要进行锥体的局部修复和固定，力图降低其发生瘫痪的风险。这种多管齐下的模式，确立了单科诊疗难以企及的系统性优势。此外，值得注意的是，部分骨转移患者常合并肾功能不全等基础疾病，而肾功能损害将显著影响骨保护药物的代谢特征与安全性特征，因此在药物选择及给药方案制定过程中需予以特别审慎评估。针对此类复杂情况，我院常规邀请药剂科同事参与多学科会诊，开展专项用药评估与药学监护，确保药物治疗的安全性与有效性。这正体现了前述个体化综合治疗策略在合并症管理层面的具体应用。
第三，“绿色通道”服务是保障。我们深知疑难骨转移治疗必须与时间赛跑。凡是通过MDT门诊评估的患者，均可享受我们团队开辟的“绿色通道”。这包括快速入院安排、优先安排检查、复诊绿色通道以及临床试验的优先入组权。这一机制确保了患者能抓住最佳治疗窗口期，第一时间用上最前沿、最有效的治疗手段，真正实现了以患者为中心的高效诊疗。
精准联合与全方位支持并重，实现长生存与优生活双重目标
黄珊教授：在疑难骨转移的治疗中，“活得长”与“活得好”不仅不矛盾，反而是相辅相成的，我们始终坚持“生存与生活质量并重”的原则。要实现这一双重目标，必须依靠精准的联合治疗策略与全方位的支持护理。
在保证疗效方面，我们强调“机制驱动的联合策略”。鉴于骨转移患者常伴随免疫抑制微环境，单纯免疫治疗往往效果不佳。基于前述的机制研究，骨转移灶产生的OPN会导致全身免疫耐药[7]。因此，我们在制定方案时，会积极采用“RANKL抑制剂+免疫治疗”的组合策略。回顾性的临床数据支持了这一策略：在非小细胞肺癌骨转移患者中，地舒单抗与ICI的联合使用，相较于单用ICI或联合双膦酸盐，显著提高了客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），并大幅延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）[8, 9]。这种基于机制的精准联合，是我们实现“延长生存时间”的有力武器。
在改善生活质量方面，我们注重精细化的安全管理与人文关怀。首先是安全性管理。骨保护药物虽好，但也需警惕低钙血症和颌骨坏死（ONJ）等风险。我们严格遵循最新的安全性共识，在治疗前进行口腔和肾功能评估，治疗中密切监测血钙，并指导患者规范补充钙剂和维生素D，将不良反应降至最低[10]。
在营养与心理支持方面，我院MDT团队对此予以高度重视。其中，营养治疗尤为关键，因为临床实践中观察到，相当比例骨转移患者出现的状态不佳，常被误判为肿瘤进展所致。然而，系统性评估往往提示，此类患者功能状态的显著降低并非主要源于肿瘤负荷本身，而是继发于重度营养不良。经规范化营养干预纠正营养缺乏后，患者的主观症状及客观实验室指标均可明显改善。因此，营养支持在MDT中具有关键作用。基于此，我们也搭建了全流程的管理平台，团队中的营养师会根据患者代谢状态提供个性化营养方案，改善患者体质。另外一方面，心理支持也非常重要，MDT团队中的心理专家往往通过早期介入，缓解患者的焦虑抑郁情绪。通过这种多维度的支持，帮助患者以更好的身心状态接受治疗，从而真正实现活得长、活得好的目标。
总之，通过MDT团队的共同努力，我们将抗肿瘤治疗、骨健康管理、营养心理支持融为一体，助力患者在抗癌长跑中，不仅跑得更远，也能跑得更轻松。
[1] Chen F, He B, Wang Y. Bone metastases among newly diagnosed cancer patients: a population-based study. Postgrad Med J. 2024 Jul 18;100(1186):569-577.
[2] Mohammad KS, Bu Izran FH. TGF‑β at the Crossroads: Orchestrating the Bone Metastatic Microenvironment and Shaping Therapeutic Frontiers. Front Biosci (Landmark Ed). 2025 Dec 19;30(12):43850.
[3] von Moos R, Body JJ, Egerdie B, Stopeck A, Brown J, Fallowfield L, Patrick DL, Cleeland C, Damyanov D, Palazzo FS, Marx G, Zhou Y, Braun A, Balakumaran A, Qian Y. Pain and analgesic use associated with skeletal-related events in patients with advanced cancer and bone metastases. Support Care Cancer. 2016 Mar;24(3):1327-37.
[4] Hashimoto K, Okamoto K, Takayanagi H. Bone Voyage: OPN's Path from Skeleton to Systemic Immunosuppression. Cancer Res. 2025 Sep 2;85(17):3189-3191.
[5] Xue M, Ma L, Zhang P, Yang H, Wang Z. New insights into non-small cell lung cancer bone metastasis: mechanisms and therapies. Int J Biol Sci. 2024;20(14):5747-5763.
[6] Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014;22(3):679-687.
[7] Cheng J-N, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43:1-15.
[8] Asano Y, Yamamoto N, Demura S, et al. Combination therapy with immune checkpoint inhibitors and denosumab improves clinical outcomes in non-small cell lung cancer with bone metastases. Lung Cancer. 2024;193:107858.
[9] Lu HS, et al. Efficacy and safety of denosumab combined with immune checkpoint inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer and bone metastases: A retrospective study. Front Immunol. 2022;13:908436.
[10] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识(2024版). 中华肿瘤杂志. 2024;46(7):637-645.
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