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攻坚BTK抑制剂耐药难题：新型BCL2抑制剂索托克拉单药治疗R/R MCL展现潜力

03月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见且具有高度侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其临床特征为反复复发、逐步耐药，目前尚无根治性治疗方案。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用显著改变了MCL的治疗模式，已成为复发/难治性（R/R）MCL的重要治疗选择，但随着临床应用的普及，BTK抑制剂耐药患者群体不断扩大。这类患者病情进展迅速，后续治疗选择有限，尤其对于不适合嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的患者，亟需开发新的有效治疗手段。

目前，百济神州自主研发的新一代B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂索托克拉片（商品名：百悦达）已获国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗既往经过至少包含BTK抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者、既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的R/R MCL成人患者，为临床提供新的治疗选择。其中针对R/R MCL的适应症，正是基于BGB-11417-201研究的积极临床数据，该研究的初步结果也在第67届美国血液学会（ASH）年会上以口头报告形式公布，证实了索托克拉单药治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者的良好疗效与安全性，为临床治疗困境提供了全新解决方案。

研究背景：BTK抑制剂耐药临床困境待解，新一代BCL2抑制剂带来新希望

BTK抑制剂的问世显著改善了MCL患者的预后，但耐药性的出现成为临床实践中的新挑战。一旦患者对BTK抑制剂治疗无效或进展，其治疗选择非常有限，预后通常较差。因此，探索新型作用机制的药物，特别是针对BTK抑制剂耐药后可能存在的BCL2依赖通路，成为重要的研究方向。

索托克拉（BGB-11417）是一种新型、高选择性的下一代BCL2抑制剂。相较于第一代BCL2抑制剂维奈克拉，索托克拉具有更高的药理效应和选择性，半衰期更短且无药物蓄积风险，理论上可能带来更好的疗效和安全性。本研究首次公布了其在既往接受过BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者中的初步数据。

研究方法：多中心Ⅰ/Ⅱ期设计，分阶段探索剂量与疗效

BGB-11417-201（NCT05471843）是一项正在进行的多中心、开放标签、剂量递增与扩展的Ⅰ/Ⅱ期研究。研究纳入经组织学确诊（符合2016年WHO标准）的MCL成年患者，要求具有可测量病灶，且既往必须接受过至少一种抗CD20单抗为基础的疗法和至少一种BTK抑制剂治疗。研究分为两部分：

第一部分（剂量递增与安全性扩展）：探索索托克拉的目标剂量（160 mg和320 mg，每日一次口服，采用剂量爬坡方案），主要终点是剂量限制性毒性（DLTs）、治疗期间出现的不良事件（TEAEs）和肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率。

第二部分（疗效扩展）：基于第一部分的安全性和疗效评估，确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D）为320 mg，并采用简化的剂量爬坡方案。主要终点是由独立评审委员会（IRC）根据2014 Lugano标准评估的总缓解率（ORR，定义为达到部分缓解或更好疗效）。

研究结果：安全性可控且疗效显著，索托克拉单药治疗带来显著临床获益

截至2025年2月4日的数据截止日期，共有125例患者入组。其中115例患者接受了320 mg剂量的索托克拉治疗（第一部分12例，第二部分103例）。中位研究随访时间为10.1个月。

患者基线特征

320 mg剂量组患者的中位年龄为68岁，75.7%为男性。入组患者疾病负担重、预后差：87.8%为Ⅲ/Ⅳ期，40%存在大肿块（最长直径≥5cm），69.6%的患者MCL国际预后指数（MIPI）评分为中/高危，53.0%的患者Ki67增殖指数≥30%，50.4%有骨髓侵犯。患者既往中位治疗线数为3线，68.7%的患者因疾病进展而停止末线治疗，更有15.7%的患者既往接受过≥2种BTK抑制剂治疗，充分体现了该人群的“高度难治”特性。

疗效分析

在第二部分疗效可评估的103例患者中，由IRC评估的ORR为53.4%（研究者评估的ORR为48.5%），其中IRC评估的完全缓解（CR）率为14.6%（研究者评估的CR率为17.5%）。中位至缓解时间仅为1.9个月。中位缓解持续时间（DOR）为15.8个月（IRC和研究者评估一致）。中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（IRC评估），中位总生存期（OS）尚未达到。这些数据表明，索托克拉能为这部分难治患者带来快速且持久的疾病控制。

安全性分析

在320 mg剂量组（n=115）中，索托克拉表现出良好的耐受性。最常见的TEAEs为血液学毒性。3级及以上的TEAEs中，最常见的是中性粒细胞减少症（19.1%）。严重TEAEs发生率为36.5%，最常见的是肺炎（7.0%）。导致治疗中断的TEAEs比例为13.9%。共有42例（36.5%）患者死亡，其中大部分（29例）是由于疾病进展。临床TLS发生率为1.7%（2例），实验室TLS发生率为5.2%（6例），且所有发生TLS的患者均恢复且无后遗症。

总结

这项初步研究结果表明，每日一次口服新一代BCL2抑制剂索托克拉（320 mg）单药治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者是安全且耐受性良好的。尤为重要的是，在具有高度未满足临床需求、疾病分期晚且侵袭性强的患者群体中，索托克拉展现了具有临床意义的获益，包括高达53.4%的ORR和长达15.8个月的DOR。这些积极的早期数据为BTK抑制剂耐药后的MCL患者提供了一种潜在的新型治疗选择，并为索托克拉的后续临床应用奠定了坚实基础。

作为我国首款获批用于MCL治疗的BCL2抑制剂，索托克拉的上市与临床研究数据的公布，标志着我国在B细胞恶性肿瘤治疗领域的诊疗格局发生了显著进展。此前，对于BTK抑制剂耐药的R/R MCL患者，临床治疗手段有限，患者预后差，而索托克拉的出现填补了这一临床空白，成为该类患者的重要治疗选择。

目前，索托克拉已获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定及上市申请优先审评资格，有望成为美国首款获批用于治疗R/R MCL的BCL2抑制剂，推动中国创新药走向国际舞台。此外，索托克拉的相关临床研究仍在持续推进，长期疗效和安全性数据值得进一步关注。

参考文献

[1]Sonrotoclax (BGB-11417) monotherapy in patients with Relapsed/Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL) previously treated with a bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor: Early results from A phase 1/2 study | Blood | American Society of Hematology.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：清雅

03月17日

杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

感谢老师分享受益匪浅

03月17日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用显著改变了MCL的治疗模式

03月17日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

新型BCL2抑制剂索托克拉单药治疗R/R MCL展现潜力