福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的国际学术会议研究。本期论坛由三明市第二医院杨兰芳教授进行分享，内容源自美国杜克大学的John Strickler教授于2026年ASCO GI会议上的学术报告，其通过对重点研究的深度剖析，为我们梳理了一条从精准检测到一线、二线再到围手术期的前沿探索与诊疗路径，为HER2阳性胃食管癌的诊疗带来最新策略与决策依据。
三明市第二医院 肿瘤科 主治医师
HER2阳性转移性GEA患者一线治疗方案如何选择？
深入回顾HER2的生物学特征可以发现，15%～20%的GEA患者存在HER2过表达。作为HER受体家族的一员，HER2没有天然配体，它通过与其他家族成员形成异二聚体，进而激活下游的RAS/MAPK和PI3K信号通路，驱动肿瘤生长。临床观察显示，HER2阳性在肠型胃癌中比弥漫型更为常见，且解剖学位置多见于近端，如胃食管交界处或食管。此外，这类肿瘤往往与PD-L1共表达，并具有较为有利的肿瘤免疫微环境。
在检测手段上，免疫组织化学评分（IHC）±荧光原位杂交（FISH）是金标准，但其需要组织标本，且易受肿瘤异质性的影响。组织NGS是一个可接受的替代方案，其通常与IHC/FISH检测具有较高的一致性，但其价格昂贵，耗时较长，而血液ctDNA检测则快速、便捷，但ctDNA检测需要足够的肿瘤脱落量才能检出扩增事件，因此阴性结果不能排除HER2扩增的存在。
关于一线治疗的最佳管理方案，既往很长一段时间内，TOGA研究确立的曲妥珠单抗联合化疗是标准策略。在该研究预设的亚组分析中，IHC 3+或IHC 2+/FISH+患者的生存获益更为明显（OS 16个月 vs 11.8个月，HR 0.65）。此后近十年间，HER2阳性胃食管癌的靶向治疗探索经历了一系列阴性试验的挫折。
然而，KEYNOTE-811研究的成功重塑了治疗格局。首次中期分析显示帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）大幅提升，并据此获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准。然而，第三次中期分析揭示：无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的获益仅集中于PD-L1 CPS≥1的患者群体，这致使药品说明书进行了相应更新，将帕博利珠单抗组的适用人群限定于该亚组。
本次会议备受关注的药物——泽尼达妥单抗，其是一种靶向HER2的双特异性单克隆抗体。其具有独特的作用机制，能同时结合HER2的基膜结构域ECD4和二聚化结构域ECD2。既往的一项非随机II期研究，针对泽尼达妥单抗联合化疗用于未经治疗的HER2阳性转移性GEA患者进行了探索。该研究分为两部分，总体结果显示缓解率达到了非常出色的76%，中位缓解持续时间（DOR）长达18个月，中位PFS为12.5个月。研究发现，第一部分96%的患者出现明显腹泻，因此方案进行了修订，强制要求在第一个周期的前7天每日2次使用洛哌丁胺进行预防，并省略了5-FU的推注。经调整后，第二部分的缓解率实际上升至95%。这些预防性措施也被沿用到了后续的随机III期研究——HERIZON-GEA-01中。
HERIZON-GEA-01 III期研究针对既往未经治疗的HER2阳性转移性GEA患者，将患者随机分配至曲妥珠单抗加化疗组、泽尼达妥单抗加化疗组或者泽尼达妥单抗加化疗及替雷利珠单抗组。主要终点是PFS和OS。根据公布的研究结果，泽尼达妥单抗联合化疗在PFS方面优于曲妥珠单抗联合化疗，且在OS获益上也接近统计学意义。而包含泽尼达妥单抗、替雷利珠单抗联合化疗的三药方案，在PFS和OS方面均显著优于传统的曲妥珠单抗联合化疗方案。重要的是，由于在研究中采取了洛哌丁胺预防，腹泻这一最常见的不良事件得到了良好控制，很少导致治疗中断。
基于以上证据，Strickler教授总结了当前的HER2阳性胃食管癌一线治疗推荐：对于PD-L1 CPS≥1的患者，标准方案为FOLFOX联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗；对于PD-L1 CPS＜1的患者，则为FOLFOX联合曲妥珠单抗。然而，其认为HERIZON-GEA-01的数据颇具说服力，有望在该方案获批后成为新的一线标准治疗选择。
HER2阳性转移性GEA患者二线治疗如何决策？
转向二线管理，过去十年中，针对曲妥珠单抗进展的患者，T-DM1或拉帕替尼联合紫杉醇方案未能改善生存获益。Strickler教授认为，这不仅是因为分子本身的效力，也归因于胃食管癌独特的异质性，特别是时间异质性。在接受曲妥珠单抗治疗进展后，30%～70%的患者会出现HER2表达丢失。因此，二线药物必须具备应对这种异质性的能力。德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借其强效的载荷和显著的“旁观者效应”，成为应对这一挑战的理想选择。
DESTINY-Gastric01在日韩人群中证实了T-DXd在三线及后线治疗中的疗效。将患者随机分配至德曲妥珠单抗组或研究者选择的化疗组，结果显示德曲妥珠单抗在ORR、PFS和OS方面均实现统计学显著改善。这一结果随后在西方人群中通过DESTINY-Gastric02研究得到验证。
DESTINY-Gastric01研究的探索性分析显示，通过ctDNA检测到的血浆HER2扩增状态（如高拷贝数）与更好的缓解率相关，缓解率可从未检测到扩增者的34%提升至扩增者的61%。此外，高血浆HER2拷贝数和高校正血浆HER2拷贝数同样预示更佳的缓解率。
随后发表在《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Gastric04研究，则确立了其在二线治疗中的地位。该研究对比了T-DXd方案与雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案的疗效和安全性，结果显示T-DXd组在OS和PFS方面均有统计学上的显著获益。值得注意的是，两组≥3级治疗相关不良事件发生率相近，但德曲妥珠单抗组药物相关间质性肺病（ILD）和肺炎的发生率较对照组升高，提示临床应用中需加强识别和管理。
日本Kohei Shitara教授团队进行的一项针对101名患者的回顾性研究发现，39%的患者在再次活检时HER2表达丢失，这部分患者对T-DXd的缓解率（31%）明显低于保留阳性者（56%）。研究还探索了5.4 mg/kg的低剂量方案（美国泛瘤种批准剂量），发现对于年老体弱患者，该剂量在保证疗效的同时更加温和。
另一个重要的发现是，ILD或肺炎在接受6.4 mg/kg剂量、原发肿瘤已切除以及肿瘤负荷较低的患者中更常见。专家推测，当肿瘤体积较小时，肺部等正常组织可能吸收了更多的抗体和载荷，从而提高了风险。至于HER2低表达（IHC 2+/FISH-）的患者，DESTINY-Gastric 01的探索性队列显示其缓解率为26%，PFS为4.4个月。尽管抗肿瘤活性可观，但仍需进一步的随机对照试验验证。
基于以上证据，Strickler教授建议：一线曲妥珠单抗治疗进展后应鼓励再活检，若活检不可行则可考虑ctDNA检测作为替代选择；德曲妥珠单抗是HER2阳性转移性胃食管癌二线治疗的有效选择；对于体弱、老年或高风险患者，可以考虑更低剂量（5.4mg/kg）的德曲妥珠单抗；目前不推荐将德曲妥珠单抗用于HER2低表达或中等表达的胃食管癌患者。
抗HER2治疗在可切除/非转移性GEA中扮演怎样的角色？
对于可切除或非转移性胃食管癌患者，抗HER2治疗的角色仍在探索中。RTOG-1010研究的结果已经告诉我们“不应该做什么”——在放化疗的同时加入曲妥珠单抗并不能带来无病生存期（DFS）的获益。
然而，在围手术期FLOT方案的背景下，我们看到了令人振奋的信号。最近发表的一项小型研究（PHERFLOT，入组31名患者）显示，采用FLOT方案联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗进行围手术期治疗，获得了48.4%的病理完全缓解（pCR）率；而在CPS≥10的患者中，这一比例更是高达63.6%。尽管这些数据非常引人注目，但仍需进一步的大规模验证，预计未来几年会有更多更新。
小 结
总结而言，我们正处于HER2阳性胃食管癌治疗的激动人心时代。Strickler教授强调，所有转移性GEA患者必须在诊断时进行HER2 IHC +/- FISH检测。对于HER2阳性患者，我们有明确的HER2靶向治疗路径，围手术期应用虽尚无明确结论，但前景广阔。从新型TKI、ADC药物、免疫疗法到双特异性抗体，多种创新疗法正展现出极具潜力的活性。我们有理由保持乐观，随着这些研究的深入，HER2阳性患者的生存期和生活质量必将取得持续性的跨越进展。
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