在HER2阳性晚期乳腺癌的临床管理中，脑转移始终是影响患者长期预后和生活质量的重要挑战。尽管抗HER2治疗不断迭代，如何在中枢神经系统病灶中获得持久、稳定的治疗获益，仍然是临床关注的重点。
近期，发表于《Neuro-Oncology》的一项临床研究，围绕德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性乳腺癌脑转移中的抗肿瘤活性及其穿越血肿瘤屏障（BTB）的潜在机制，提供了较为系统的实验依据。研究显示，T-DXd不仅在两种HER2阳性脑转移模型中表现出明确的抗肿瘤作用，还可能通过部分依赖新生儿Fc受体（FcRn）的跨细胞转运进入脑转移灶，从而为其临床观察到的颅内疗效提供了新的生物学解释。
T-DXd为何能在HER2阳性乳腺癌脑转移中展现颅内活性？
T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中的疗效之所以备受关注，首先是因为它在临床中呈现出的颅内活性，明显超出了人们对传统大分子抗HER2药物的预期。研究原文指出，在HER2阳性转移性乳腺癌中，大约25%至50%的患者会发生脑转移；而在既往小型临床研究及回顾性分析中，T-DXd在脑转移患者中已展现出令人关注的颅内应答表现。例如，ROSET-BM研究中，T-DXd的颅内客观缓解率达到62.7%，中位颅内无进展生存期为16.1个月；在DESTINY-Breast01相关亚组中，既往治疗后的脑转移患者也表现出与无脑转移患者相近的疗效趋势。
正因如此，这项研究并不只是单纯评估药物“有没有效”，而是试图回答两个更深层的问题：第一，T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中的前临床活性是否足够稳定；第二，作为一个ADC类大分子药物，T-DXd究竟如何跨越BTB进入肿瘤组织。作者明确指出，既往对于T-DXd脑转移活性的前临床药代和药效学证据仍然相对有限，而这正是本研究试图补足的关键空白。
研究设计
为更贴近脑转移发生和进展的临床过程，研究者建立了两种经血行播散形成脑转移的小鼠模型：JIMT1-BR和SUM190-BR，分别代表HER2 2+和HER2 3+的HER2阳性脑转移模型。实验中，裸鼠经左心室注射肿瘤细胞后，接受3 mg/kg或10 mg/kg T-DXd给药，并设置不具HER2结合结构域的对照ADC以及PBS对照。研究不仅考察了微转移阶段的“预防设定”，也考察了病灶形成后的“治疗设定”，主要终点为脑转移灶数量和病灶大小。作者还特别说明，10 mg/kg的小鼠剂量大致对应临床标准剂量T-DXd的药代学水平。这样的设计有一个重要意义：它并非只在“肿瘤还很小”的理想化阶段评价药物，而是同时模拟了临床中更常见的“已形成脑转移病灶再开始治疗”的真实情境，因此更有助于理解T-DXd在脑转移中的实际应用潜力。
两种模型均显示活性，但高剂量优势更明确
在JIMT1-BR模型中，T-DXd无论用于预防微转移形成，还是用于治疗已建立病灶，均显示出明确活性。在预防设定下，3 mg/kg和10 mg/kg T-DXd均可显著降低脑转移灶数量，降幅分别为79.8%和88.1%；与此同时，病灶大小也分别减少73.8%和88.4%。而在治疗设定下，当病灶已发展至宏转移阶段后开始用药，T-DXd同样能够显著减少脑转移灶数量，降幅约为48%，其中10 mg/kg组在缩小病灶体积方面优势更为突出，病灶大小较对照ADC下降85.8%。这一结果说明，T-DXd并不只是在“抑制新发微转移”方面有潜力，在既存脑转移病灶中同样具有实质性抗肿瘤作用。
值得关注的是，在JIMT1-BR模型中，研究者还观察到了HER2表达的动态变化。与PBS组及对照ADC组仍可见HER2阳性病灶不同，在10 mg/kg T-DXd处理后，残余病灶多表现为HER2阴性；3 mg/kg组也呈现HER2染色减弱的趋势。这提示，在持续治疗压力下，部分肿瘤细胞可能通过HER2表达降低甚至丢失实现逃逸，进而形成潜在的耐药方向。对临床而言，这一现象具有重要启示：对于接受T-DXd治疗后进展的脑转移患者，病灶再活检或动态评估HER2状态，可能具有越来越现实的价值。
在SUM190-BR模型中，T-DXd同样显示出抗脑转移活性，但其剂量依赖性更为清晰。预防设定下，3 mg/kg T-DXd对转移灶数量和大小仅表现为数值下降，未达到统计学显著；而10 mg/kg组则使转移灶数量下降72.9%，病灶大小下降75.4%。在治疗设定下，10 mg/kg组可使脑转移灶数量下降79.4%，病灶大小下降75.8%，而低剂量组改善相对有限。与JIMT1-BR不同的是，SUM190-BR模型在整个实验过程中HER2表达持续维持，这意味着当HER2靶点稳定存在时，T-DXd的递送与杀伤效应可能更加充分。
药物确实能进入脑转移灶，但分布并不均一
围绕“T-DXd到底能不能进入脑内病灶”，这项研究给出的答案是肯定的，但也更细致。研究者通过检测脑脊液中的人IgG水平发现，所有ADC治疗组的脑脊液人IgG水平均高于PBS组，范围为10.8–67.8 ng/ml，而PBS仅为0.6–0.7 ng/ml。这说明无论是T-DXd还是对照ADC，均可在一定程度上跨越与脑转移相关的中枢屏障。
但进一步分析显示，T-DXd在脑转移灶中的分布并非“高浓度、均匀覆盖”。在JIMT1-BR模型中，T-DXd在病灶中的分布增加总体较有限；而在HER2表达维持较稳定的SUM190-BR模型中，T-DXd富集更为明显，在预防设定下可达对照ADC的11至12.7倍，在治疗设定下约为1.6至4.1倍。即便如此，研究仍清楚观察到病灶内和病灶间的明显异质性：即使两个病灶都呈HER2阳性，T-DXd的摄取水平也可能并不一致。
作者在讨论中也特别强调，T-DXd在脑转移中的疗效，并不是依靠“超高摄取”实现的。换言之，T-DXd的成功并不意味着它像小分子药物一样大量渗入脑内，而更可能是“有限但有效”的递送，加上后续足够强的细胞毒活性，共同促成了可观的抗肿瘤效果。
有限分布之下，仍可见明显的增殖抑制与凋亡诱导
虽然T-DXd在脑转移灶中的分布具有异质性，但其药效学表现却相当清晰。研究显示，在对照ADC组中，肿瘤细胞Ki-67阳性率约为40%，提示模型本身具有较高增殖活性；而在T-DXd处理后，Ki-67阳性率可下降至2.2%至22%。同时，凋亡标志物cleaved caspase-3在所有实验中均显著升高，由对照条件下的低水平上升至10%至41%的肿瘤细胞。
更有意思的是，共染结果提示，Ki-67的下降不仅见于T-DXd明显覆盖的区域，在未见明显ADC沉积的区域同样存在；而cleaved caspase-3的升高则更多局限于T-DXd定位区域。作者据此提出，T-DXd在脑转移中的作用很可能兼具两层机制：一方面，它在药物真正到达并结合的区域产生直接细胞毒作用；另一方面，由于DXd载荷具有膜通透性，可能在局部释放后扩散至邻近细胞，形成一定程度的旁观者效应，从而扩大增殖抑制范围。
这也是本研究非常关键的启示之一：T-DXd在脑转移中的疗效，不一定要求每个肿瘤细胞都被高水平药物覆盖，只要部分病灶实现有效递送并触发后续的局部杀伤与旁观者效应，仍可能带来显著生物学获益。
FcRn介导的跨细胞转运，或许是关键机制之一
如果说前面的结果回答了“T-DXd是否有效”，那么这项研究最有机制价值的部分，则是它进一步尝试回答“T-DXd为什么能进去”。传统上，很多药物进入脑转移灶往往被认为主要依赖BTB完整性受损后的旁细胞渗漏，但这对ADC这类大分子药物的解释并不充分。该研究借助体外BBB/BTB模型发现，T-DXd能够被脑内皮细胞摄取，并完成跨细胞转运（transcytosis）；而且在BTB条件下，这种跨细胞转运显著强于BBB条件。
进一步实验显示，T-DXd的内吞与跨细胞转运至少部分依赖FcRn。研究者发现，BTB模型中的FcRn表达高于BBB模型；敲低脑内皮细胞FcRn后，T-DXd进入内皮细胞的水平下降约61%，应用FcRn阻断剂后也下降64.3%。更进一步，敲低FcRn后，T-DXd跨越屏障到达下层细胞的信号下降30%至50%。这些结果共同支持：T-DXd并非仅仅“漏”过BTB，而更可能借助部分由FcRn参与的主动转运过程穿越屏障。
作者据此提出一个很有启发性的假说：在正常BBB中，IgG通常通过FcRn介导回收并返回循环，而在脑转移形成后的BTB环境中，这一路径可能部分偏移为跨细胞转运路径，使得T-DXd能够到达肿瘤相关区域。虽然这一机制目前仍主要建立在体外模型与间接证据之上，但它为理解ADC在中枢神经系统中的递送提供了一个更具解释力的框架。
RAB11FIP5上调，为“过屏障”提供进一步线索
除FcRn外，研究还观察到了RAB11FIP5这一胞内转运相关分子在BTB环境中的上调。作者发现，在体外BTB模型及体内脑转移灶血管内皮中，RAB11FIP5均呈上调趋势，并与T-DXd存在共定位。结合其在胞内囊泡运输中的已知作用，研究者推测，RAB11FIP5可能参与了从“回收性内吞”向“跨细胞转运”转变的胞内运输过程。
不过，作者也非常谨慎地指出，这一部分更多是强相关证据，而非已经被严格功能验证的确定通路。换句话说，RAB11FIP5目前更像是一个值得关注的“伴随线索”，它提示BTB内可能存在特定的胞内转运程序，帮助ADC完成跨屏障递送，但仍需后续更深入的体内功能实验加以证实。
小结
总体而言，这项研究的重要意义在于，它让我们对T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中的活性有了更深入的理解。其核心结论并不是“T-DXd简单突破了血脑屏障”，而是提示它可能在BTB环境中通过部分依赖FcRn的跨细胞转运进入病灶，并在有限但有效的递送基础上，借助直接细胞毒作用与旁观者效应共同发挥抗肿瘤作用。对于未来ADC药物在脑转移乃至更广泛中枢神经系统肿瘤中的开发而言，这无疑是一条值得继续追踪的重要线索。
Imran Khan, Dinesh Kumar, Wei Zhang, Simone Difilippantonio, Christina Robinson, Debbie Wei, Stanley Lipkowitz, Ross Lake, Ronald Fleming, Patricia S Steeg, Trastuzumab deruxtecan efficacy, FcRn-facilitated penetration of the blood-tumor barrier, and distribution to tumor cells in HER2+ brain metastasis model systems, Neuro-Oncology, 2026;, noag002,
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