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LARA研究：帕博利珠单抗联合仑伐替尼在复发性透明细胞癌中显现潜力

02月28日

编译：肿瘤资讯

来源：Lancet Oncology

妇科透明细胞癌（CCGC），包括卵巢透明细胞癌（OCCC）和子宫内膜透明细胞癌（ECCC），是一种具有独特分子特征且预后较差的罕见组织学亚型。长期以来，复发性CCGC的治疗选择有限，传统化疗的客观缓解率（ORR）仅为0–19%^[1-3]。近期，由新加坡国立大学癌症研究所David SP Tan教授领导的LARA研究，为这一临床难题提供了新的治疗思路：免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合多靶点抗血管生成药物仑伐替尼，在复发性CCGC患者中展现出了显著的抗肿瘤活性和可控的安全性^[4]。

研究背景：分子机制驱动的强强联合

透明细胞癌中缺氧应答基因（如HIF1α）以及参与血管重构和内皮细胞增殖的蛋白（如VEGFA、PDGFB）高表达。血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤微环境中具有多种免疫抑制作用。仑伐替尼是一种针对VEGFR1–3的多靶点激酶抑制剂，同时还能抑制FGFR1–4、KIT、PDGFR和RET。临床前模型研究显示，仑伐替尼联合PD-1抑制剂可减少肿瘤相关巨噬细胞数量，增强CD8⁺T细胞浸润，从而重塑肿瘤微环境。

在此背景下，LARA研究（一项多中心、单臂、2期临床试验）在新加坡和韩国的三家三级医院展开，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗复发性CCGC的初步疗效与安全性。

研究方法：精准入组与给药方案

入组需为经过至少一线以铂类为基础的化疗后进展或复发的CCGC患者；年龄≥18岁，预期生存期＞12周；既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗。

予以帕博利珠单抗（200mg,每3周1次，静脉滴注）+仑伐替尼（20mg，每日1次，口服），持续治疗直至疾病进展、不可接受的毒性或最长2年。主要研究终点为根据RECIST v1.1版评估的治疗24周时的ORR，次要研究终点包括根据iRECIST标准评估的24周ORR、24周临床获益率、无进展生存期(PFS)、24周无进展生存率和总生存期（OS）等。

研究发现：显示出较高缓解率，突破化疗瓶颈

研究共入组27名患者，其中89%为卵巢原发，11%为子宫内膜原发。入组患者中63%曾接受过抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）。

在25名可评估的患者中，24周内的根据RECIST v1.1版评估和iRECIST标准评估确认的ORR均为40%（10/25，95% CI 21%–61%）。若纳入24周后获得缓解的患者，总确认ORR达到44%。24周时的CBR达84%。

在17名既往接受过贝伐珠单抗等抗血管药物治疗并进展的患者中，ORR仍保持在47%。患者的中位PFS为6.4个月（95% CI 3.4–9.5个月），中位OS为15.6个月（95% CI 7.9–未达到）。

安全性评价：安全性特征总体可管理

研究中未出现新的安全性信号。52%的患者出现了3–4级治疗相关不良事件（最常见为高血压、血小板计数减少、转氨酶升高）。在全部27名患者中，治疗相关不良事件导致25名（93%）患者出现了仑伐替尼的用药中断，并导致24名（89%）患者经历了仑伐替尼的减量或停药，患者治疗结束时仑伐替尼的中位日剂量为10mg。探索性分析显示，仑伐替尼剂量降低似乎未对ORR产生负面影响。

转化研究：寻找获益人群

研究分析显示，治疗缓解与PD-L1表达（CPS评分）、肿瘤突变负荷（TMB）或常见的ARID1A、PIK3CA突变无显著关联，且所有肿瘤均为错配修复完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）型，这意味着这种联合方案的获益可能并不依赖于传统的免疫预测指标，更进一步凸显了联合用药在重塑微环境方面的独特价值。

结论与展望

LARA研究结果有力支持了帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为复发性CCGC新疗法的潜力。考虑到入组患者中大部分既往抗血管生成治疗后疾病进展，且对以铂类为基础的化疗耐药，这一研究结果更具临床价值。

该研究仍存在一定局限性。首先，LARA研究为单臂设计、非随机且样本量较小。且已有研究表明OCCC和ECCC的分子特征存在显著差异，因此将两者（OCCC和ECCC）作为一个整体研究存在一定争议。但对于复发性妇科透明细胞癌这一“罕见且棘手”的领域，LARA研究无疑点燃了新的希望之光。

参考文献

[1] Takano M, Sugiyama T, Yaegashi N, et al. Low response rate of second-line chemotherapy for recurrent or refractory clear cell carcinoma of the ovary: a retrospective Japan Clear Cell Carcinoma Study. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 937–42.

[2] Ngoi NYL, Choi CH, Zhu J, et al. Durvalumab versus physician’s choice chemotherapy in recurrent ovarian clear cell adenocarcinoma (MOCCA/APGOT-OV2/GCGS-OV3): a multicenter, randomized, phase 2 trial. Clin Cancer Res 2025; 31: 3907–15.

[3] Glasspool R,McNeish I, Westermann A, et al. A randomised phase II study of nintedanib (BIBF1120) compared to chemotherapy in patients with recurrent clear cell carcinoma of the ovary or endometrium. 2016 ASCO Annual Meeting I; May 20, 2016 (abstr TPS5603).

[4] Ngoi NYL, Lee JY, Lim D, Thian YL, Lim YW, Chan JJ, Chay WY, Zhang Z, Gopinathan A, Lim SE, Low J, Ng J, Tong P, Lee YJ, Park J, Kim JW, Tan TZ, Zhu J, Tai BC, Choi CH, Kim BG, Tan DSP. Pembrolizumab plus lenvatinib in recurrent gynaecological clear cell carcinoma (LARA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2026. doi:10.1016/S1470-2045(25)00662-X

责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna

02月28日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

透明细胞癌中缺氧应答基因（如HIF1α）以及参与血管重构和内皮细胞增殖的蛋白（如VEGFA、PDGFB）高表达。