2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）已圆满召开。美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Zev A. Wainberg教授团队的一项关于新型口服KRAS G12D抑制剂INCB161734单药或者联合化疗治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的I期研究成果入选口头报告专场（摘要号654），引发学界高度关注。胰腺癌素以“癌中之王”著称，KRAS G12D突变是PDAC最常见的致癌驱动突变之一，而KRAS长期被视为“不可成药”靶点。随着KRAS G12C抑制剂相继获批，以及多款KRAS G12D抑制剂进入临床研究，胰腺癌正迎来从化疗向精准靶向治疗转变的关键节点。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院苟苗苗教授与美国Zev A. Wainberg教授进行了一场TOP TALK，围绕KRAS G12D抑制剂靶向治疗的作用机制、临床数据、耐药应对及未来方向进行了深入探讨。
解放军总医院 肿瘤内科副主任医师，副教授
日本国立癌研医院高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
北京抗癌协会胃癌专委会常委
CSCO胰腺癌、胆道癌、抗肿瘤药物安全、老年肿瘤防治专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT学组委员、医工融合与智能医学学组委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识、2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》、中国胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）
美国UCLA大卫格芬医学院内科与外科教授
美国UCLA胃肠肿瘤项目 联合主任
美国UCLA早期临床研究项目 主任
美国UCLA胰腺癌研究项目、结直肠癌中心及上消化道肿瘤中心 医学主任
Jonsson综合癌症中心（JCCC）核心成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）临床试验委员会委员、科学审查委员会委员
美国癌症研究协会（AACR）临床试验委员会委员
长期致力于消化道肿瘤（胃癌、食管胃结合部腺癌、胰腺癌、结直肠癌）的综合治疗及药物研发
主导多项早期及关键性临床试验，在国际顶级期刊发表多篇高影响力学术论文
KRAS G12D抑制剂INCB161734的作用机制：ON/OFF双重抑制有何独特之处？
苟苗苗教授：我们知道目前有很多KRAS抑制剂正在研发中，KRAS G12C抑制剂已经获批，现在又有多个KRAS G12D抑制剂涌现。据我了解，您研究的INCB161734是一种可以同时作用于KRAS的ON和OFF状态的抑制剂，能否为我们解释一下它的作用机制？
Zev A. Wainberg教授：确实，现在KRAS抑制剂种类繁多，容易让人困惑。我们可以根据靶点特异性来区分它们——早期的G12C抑制剂是高度等位基因特异性的，现在的G12D抑制剂也可以进一步细分。有些药物完全阻断KRAS的ON状态（活性状态），其中一些是共价抑制剂；而另一些药物可以在KRAS循环于活性和非活性状态之间时发挥作用。INCB161734这款药物可以同时阻断ON和OFF两种状态。
苟苗苗教授：它为什么能够同时阻断两种状态呢？
Zev Wainberg教授：INCB161734是一种非共价结合的抑制剂，不是完全、牢固地结合在某一种状态上，而是可以与ON和OFF两种状态都结合。这个分子在化学合成时就被设计成能够同时阻断两种状态。
苟苗苗教授：我知道其他一些药物只阻断ON状态，所以这款药物的机制确实不太一样。
Zev Wainberg教授：是的。这款药物的策略就是同时结合活性状态和非活性状态，即GDP结合态和GTP结合态，这是它的分子设计理念。
等位基因特异性抑制剂 vs 泛RAS抑制剂：如何选择？
苟苗苗教授：目前我们既有等位基因特异性的KRAS抑制剂（如G12C、G12D、G12V特异性抑制剂），也有泛KRAS和泛RAS抑制剂。靶点覆盖范围越广，可能带来更多脱靶毒性，比如皮疹、口腔黏膜炎等。您认为我们应该优先选择特异性抑制剂，还是广谱抑制剂？
Zev A. Wainberg教授：您说得很对，这确实是一个“利弊权衡”的问题。泛RAS抑制剂因为会阻断野生型RAS，一般来说毒性更大——疲劳、皮疹等副作用更明显。泛KRAS抑制剂虽然不阻断野生型RAS，但会抑制其他KRAS亚型，毒性也会稍高一些。等位基因特异性药物的全身毒性相对较低，但也有一定的胃肠道毒性。
关于哪种策略更优，目前学术界存在两种观点：一些专家认为应该从泛RAS抑制剂起步，以覆盖可能出现的耐药突变；另一些专家则认为应该先用等位基因特异性药物，避免不必要的毒性。坦率地说，我们目前还不知道答案。我认为在未来几年内，我们会通过临床试验来回答这些问题——先用G12D抑制剂再用泛RAS抑制剂，还是先用泛RAS再用G12D，或者两者联合使用，这些都是正在进行的临床研究方向。
疫苗与CAR-T细胞疗法：胰腺癌免疫治疗的前景如何？
苟苗苗教授：除了小分子抑制剂，还有蛋白降解剂、KRAS疫苗等新型治疗策略。您认为疫苗在KRAS靶向治疗领域有前景吗？
Zev A. Wainberg教授：我参与过多项疫苗研究，我认为某些疫苗确实有潜力，但不适合晚期胰腺癌的治疗场景。疫苗发挥作用需要时间来激发免疫反应，这在转移性胰腺癌患者中很难实现，即使是一线治疗的转移性胰腺癌也是如此。我认为疫苗更适合微小残留病灶的情况，比如术后辅助治疗、高复发风险的患者。在这种场景下使用疫苗比直接用于晚期患者更合理。
苟苗苗教授：那么CAR-T细胞疗法呢？美国目前有相关研究吗？
Zev A. Wainberg教授：有一些，但非常早期，非常实验性。我认为CAR-T在胰腺癌领域还没有到可以常规考虑的阶段，毕竟胰腺癌的微环境更具挑战性。CAR-T在这个适应证中还不够成熟。
INCB161734用于晚期/转移性PDAC研究数据解读：单药与联合治疗
苟苗苗教授：接下来谈谈您的研究。该研究设计了两个队列，一个是INCB161734单药治疗，另一个是联合标准化疗（GEMNabP或mFOLFIRINOX）。我们看到INCB161734单药1200 mg qd剂量组的耐受性良好，在后线治疗患者中的ORR达到约37%。但联合治疗队列的ORR似乎较低，即使是一线或二线患者，入组人数也比较少。您如何理解这一现象？
Zev A. Wainberg教授：我认为联合治疗数据还处于早期阶段。我们报告时并没有呈现成熟的联合治疗疗效数据，主要是因为数据截止时间较早，INCB161734联合化疗的最高剂量组刚刚开始入组。实际上，自那以后，我们已经完成了联合治疗队列的剂量爬坡和扩展队列的入组，我们对结果相当满意。联合治疗数据的问题在于需要更长的随访时间。一线治疗患者需要在研究中观察足够长的时间，才能达到6个月以上的中位PFS。目前我们还没有这样的数据成熟度，但随着时间推移会逐渐获得。
苟苗苗教授：那么III期研究现在正在进行吗？
Zev A. Wainberg教授：正在启动中，首例患者入组预计在未来2个月内。启动III期研究的决策是基于INCB161734单药的抗肿瘤活性和联合化疗数据——两者都令人振奋。III期研究的设计是允许医生或患者选择他们偏好的化疗方案，然后加上INCB161734，而不是强制规定某一种化疗方案。
化疗联合方案的选择与毒性管理
苟苗苗教授：根据您的经验，双药化疗（GEMNabP）和三药化疗（mFOLFIRINOX）哪个与KRAS抑制剂联合时耐受性更好？
Zev A. Wainberg教授：总体来说，三药化疗加KRAS抑制剂会更困难一些，毕竟是4种药物联合，药物数量多了。而且mFOLFIRINOX本身就有一定的胃肠道毒性，与KRAS抑制剂的毒性可能会叠加。GEMNabP的胃肠道毒性相对较小，可能更容易与这类口服药物联合。不过我认为III期研究中这两种方案都会存在。
苟苗苗教授：说到毒性，为什么几乎所有KRAS G12D抑制剂都会引起恶心、呕吐等胃肠道反应？
Zev A. Wainberg教授：这确实是一个普遍现象，我也不完全清楚原因。我推测可能与G12D等位基因的生物学特性有关。目前公开报道的大多数G12D抑制剂都有一定程度的胃肠道毒性，包括恶心或腹泻。不过毒性程度因药物而异，大多数是1-2级，很少是3级。
苟苗苗教授：您的报告中指出毒性主要出现在第一周期，之后会减轻？
Zev A. Wainberg教授：是的，根据我的经验，毒性在第二周期开始确实会减轻。一部分原因是患者产生了耐受性，另一部分是我们采取了毒性管理策略，比如预防性使用止吐药或止泻药。第一周期确实更难熬，之后会逐渐改善。
NGS检测与ctDNA液体活检的临床应用
苟苗苗教授：在美国，所有患者都会做NGS检测来检测KRAS突变吗？
Zev A. Wainberg教授：越来越多的患者在做NGS检测，但不一定都是组织检测。现在很多患者是基于血液NGS（ctDNA检测）入组临床试验的。在这项研究中，约25%的患者是通过ctDNA检测入组的，III期研究也接受基于血液的检测结果。我认为越来越多的医生正在朝这个方向发展。因为对于KRAS检测，血液检测的敏感性约为95%。如果想快速获得KRAS突变状态的答案，血液检测就足够了。
苟苗苗教授：在肠癌BREAKWATER研究中，ctDNA检测结果与组织检测的一致性相当高。在您的研究中，ctDNA检测的表现似乎也很好，尤其是当患者没有足够的组织标本进行检测时。
Zev Wainberg教授：是的，选择血液检测通常有两个原因：一是组织标本不足，二是时间因素——血液检测更快。如果在门诊有一位患者需要尽快获得结果，通常一周内就能拿到血液检测报告，而组织检测至少需要两周。
苟苗苗教授：那么ctDNA检测在美国对患者是免费的吗？
Zev A. Wainberg教授：不是免费的，但保险公司现在为很多这类检测提供报销。
苟苗苗教授：您会在每个治疗周期都为患者做ctDNA检测吗？
Zev Wainberg教授：不是每个周期都做。通过ctDNA监测等位基因频率来评估对治疗的反应，这并不是常规操作，而是我们在临床研究中才会做的。但在基线阶段，为了获得肿瘤基因组特征的初始信息，ctDNA检测是会做的。
基因组学特征、耐药机制与克服耐药策略
苟苗苗教授：在您的报告中提到了早期临床基因组学分析，我很想了解基因组特征与疗效的相关性，但似乎没有发现明显的相关基因？
Zev A. Wainberg教授：是的，除了KRAS之外，大多数患者的基因组特征是典型的胰腺癌profile——KRAS CN、CDKN2A、SMAD4等。我们没有发现与疗效明显相关的特定突变。不过，这项研究有一个有趣的发现，与其他KRAS抑制剂研究一致：当患者出现疾病进展时，可以通过ctDNA检测早期发现——类似于CA199肿瘤标志物，可以看到KRAS等位基因频率升高，与影像学进展时间相近。
最常见的耐药机制之一是KRAS基因的继发性扩增。当我们用抑制剂阻断KRAS点突变时，肿瘤的代偿机制往往是扩增KRAS基因。我们在这个药物中观察到了这一现象，临床前模型中也看到了，其他KRAS抑制剂也有类似报道，这在文献中已经发表过多次。
苟苗苗教授：我们应该如何克服这些获得性耐药？
Zev A. Wainberg教授：一种策略是联合治疗，也许联合化疗能够延缓获得性突变的出现。另一个希望是将KRAS抑制剂与其他能抑制基因扩增的药物联合使用——比如两种抑制剂联合，或者抑制剂加抗体药物偶联物（ADC），希望通过互补机制减少耐药突变的出现。但这需要我们花很多年时间来找出最优策略。一旦KRAS抑制剂获批——我们希望会的——我们还需要更多时间来探索最佳的长期联合策略。
趋势：晚期胰腺癌治疗格局正在逐步改变
苟苗苗教授：晚期胰腺癌化疗的疗效一直不理想，您认为KRAS G12D抑制剂会改变临床实践吗？
Zev A. Wainberg教授：我希望我们能尽快在至少一部分患者中替代化疗。接下来的问题是：我们是否需要在这些抑制剂基础上联合化疗，还是抑制剂单药就足够了？目前已经有研究在探索这个问题，但可能还需要几年时间才能得到答案。
苟苗苗教授：至少我们在不断前进。
Zev A. Wainberg教授：是的，从现在开始，我认为这是一个令人兴奋的时期。每6个月，我们都会在大型学术会议上看到KRAS抑制剂的新进展。入组患者越多，数据越成熟，我们就越能回答这些关键问题。这对胰腺癌研究来说是非常激动人心的时代。
苟苗苗教授：非常感谢您的分享。
Zev A. Wainberg教授：感谢你们的邀请，期待在下次会议上再见面。
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