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专家述评 | 让太平洋之花绽放

01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于III期PACIFIC试验的结果，同步放化疗（cCRT）后进行12个月度伐利尤单抗巩固治疗即PACIFIC方案，已成为不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。在该研究中，与安慰剂相比，在接受cCRT治疗的不可切除III期NSCLC患者中，度伐利尤单抗巩固治疗在改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均取得了前所未有的进步。

PACIFIC方案的引入已改变局部晚期不可切除NSCLC的临床实践，并引发了关于该方案的长期安全性、如何筛选最佳患者人群等重要临床和转化医学问题的思考。

基于一项事后分析，EMA将cCRT后使用度伐利尤单抗巩固治疗的范围限制在肿瘤免疫组织化学（IHC）检测显示PD-L1≥1%患者中。此外，目前普遍认为，大多数携带驱动基因的患者不应使用免疫检查点抑制剂（ICI）。目前的临床研究一致致力于研究免疫相关不良事件（irAE）和特别关注不良事件（AESI），开展的大多数研究是回顾性的，且主要集中在欧洲。

AYAME研究结果与PACIFIC、PACIFIC-R生存获益一致

多中心、非干预性前瞻性AYAME研究近期在JTO公布最终分析结果，是迄今为止真实世界中最大规模的前瞻性研究，旨在评估cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗在真实世界亚洲不可切除III期NSCLC患者人群中的长期安全性和有效性。主要终点是真实世界无进展生存期（rwPFS）、研究期间（长达3年，包括度伐利尤单抗治疗后的观察期）间质性肺病（ILD）发生率以及同期AESI发生率。研究结果为日常临床实践特别是为亚洲人群的临床实践，提供了独特的参考价值。

在529例入组患者中，512例患者cCRT后接受度伐利尤单抗治疗，安全性分析人群包括511例患者。值得注意的是，23.3%的患者年龄≥75岁，40.7%的患者被诊断为鳞状NSCLC。PD-L1表达水平分布均衡，约23.9%的患者PD-L1肿瘤比例评分（TPS）＜1%，22.3%的患者PD-L1 TPS在1%-49%之间，23.3%的患者TPS≥50%，30.5%的患者PD-L1水平未知。根据研究方案，建议在巩固治疗开始后12、18和24个月进行影像学评估。需要注意的是，CT扫描并非强制性用于确认疾病进展（PD），PD日期由研究者判断，无需进行中央评审，也无需进行实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估。尽管存在以上局限性，但研究结果证明了PACIFIC方案在真实世界人群中的长期疗效和安全性，中位rwPFS为23.2个月；PACIFIC研究更新的生存分析显示中位PFS为16.9个月；PACIFIC-R研究主要纳入欧洲真实世界人群，最终数据显示中位rwPFS为24.3个月。

值得注意的是，PD-L1≥50%的肿瘤患者获得了最佳疗效，18个月rwPFS率为66.3%，但PD-L1阴性NSCLC患者的疗效数值上更优于PD-L1中等表达水平的患者，18个月rwPFS率分别为50.8% vs 41.5%。AYAME研究次要终点中位OS未达到，1年、2年、3年OS率分别为88%、75.5%、65.6%，与PACIFIC-R研究的结果基本一致，2年、3年OS率分别为72.3%、63.2%，最终分析时5年OS率为49.2%。

研究对ILD的发生情况进行了监测，75.7%的患者发生了任意级别ILD，且发生在指定的时间窗内，从度伐利尤单抗治疗开始到首次出现ILD的中位时间为45天。25.7%的患者出现任何级别AESI，主要包括甲状腺功能障碍（n=64；12.5%）、肝功能障碍（n=37；7.2%）和结肠炎（n=10；2%）。该结果与先前在NSCLC和其他接受ICI治疗肿瘤类型中的临床实践报告一致。一项界标分析显示，在度伐利尤单抗治疗开始后12周内出现AESI患者的rwPFS比未出现AESI的患者更长，中位rwPFS分别为32.7个月和25.1个月。

值得探索的未来方向

尽管AYAME研究报告了确证性的阳性结果，但仍有一些问题尚未解决，需要进一步探索。①研究人员根据自身判断进行评估确定ILD诊断和疾病进展，而没有进行中心审查。尽管这反映了真实世界现状，但局限性在于未能系统性地收集关于最佳监测与随访方案的数据（尤其是度伐利尤单抗治疗后的随访期），而这些数据可以为日常临床实践提供重要指导。②系统性比较影像学数据对ILD评估也具有重要意义，尤其是在与放射性肺炎的鉴别诊断方面，因为在AYAME研究中，部分ILD患者可能同时存在放射性肺炎。值得注意的是，11%的入组患者在基线时就存在ILD（G1级：10.6%；G2级：0.4%），其中包括放射性肺炎。③分析基线轻度ILD对度伐利尤单抗治疗后ILD持续存在、恶化和严重程度的影响，对临床决策具有重要意义，比如有助于确定最佳的巩固治疗时机。正如有专家提出，基于人工智能的算法有助于增强提前预测出现症状性肺炎的能力。④本研究中度伐利尤单抗治疗后任何级别ILD的发生率（75.7%）高于其他真实世界研究。虽然部分原因在于本研究的前瞻性设计，使得G1级和G2级ILD记录更完整，分别占比35.2%和27.6%，但可能还存在其他因素。例如，真实世界研究在术语、诊断程序等方面的差异可能影响研究之间的直接比较。期待对AYAME研究人群中ILD的发生和特征进行进一步分析，以深入探讨这些差异的潜在决定因素。在AYAME研究中，16%的患者同时发生ILD和其他不良事件（≥2种不良事件+ILD），基线时纳入自身免疫性疾病患者（n=22；4.3%）可能对这一结果有所影响。

ICI在驱动基因阳性患者中似乎无获益，AYAME研究纳入EGFR突变（n=55）或ALK重排（n=13）的患者。由于后者患者数量较少，因此只进行了基于EGFR突变状态的亚组分析，研究未显示出rwPFS的差异。PACIFIC研究事后亚组分析显示，EGFR突变不可切除III期NSCLC从PACIFIC方案中并未获得显著PFS和OS获益。PACIFIC-R研究也显示该亚组患者的rwPFS较短。

值得注意的是，LAURA研究证实了靶向巩固治疗在EGFR突变不可切除III期NSCLC中的有效性和安全性。对于该类患者，奥希替尼是一种有效的治疗选择，与安慰剂相比，接受奥希替尼巩固治疗患者的PFS显著延长（中位PFS分别为39.1个月和5.6个月，HR 0.16）。因此，FDA、EMA、NMPA已扩大奥希替尼在此类患者中的适应症。除EGFR和ALK外，针对其他靶点的III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗应引起关注，值得进一步探索。

总之，通过纳入迄今为止规模最大的前瞻性真实世界队列，AYAME研究证明了PACIFIC方案在日本III期不可切除NSCLC患者中的长期安全性和有效性。期待未来的研究进一步探索ILD和AESI发生的潜在预测因素。

参考文献

Merlini A, Bironzo P. Making PACIFIC Flowers Bloom: Results From the AYAME Study. J Thorac Oncol. 2026 Jan;21(1):14-19. doi: 10.1016/j.jtho.2025.09.1754. PMID: 41519524.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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