首页 > 文章详情

沈杨教授：多组学解析AML衰老密码——1474例大样本揭示年龄相关分子特征与临床转化价值

01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种与衰老密切相关的异质性造血系统恶性肿瘤，其发病率随年龄增长显著升高，中位发病年龄达68岁，且老年患者预后普遍较差。随着全球人口老龄化加剧，揭示衰老在AML发生发展中的分子机制，对于优化老年AML患者的诊疗策略具有重要意义。近期发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的一项研究，通过对1474例新诊断AML患者的多组学数据进行系统分析，深入探讨了年龄、克隆性造血（CH）、性别与基因组/转录组特征之间的关联，为理解衰老相关AML的发病机制和临床转化提供了重要依据。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授，结合该研究成果与临床实践经验，进行深度解读与分享，为血液科医师提供诊疗新思路。

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任
国家转化医学中心血液清洁病区主任
中华医学会血液学分会全国委员
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员
国家血液内科专业质控中心白组副组长
中国医院协会血液学机构分会常委
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委

2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B-LPD诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人；参与多部专家共识和指南的制订；作为PI主持参加临床试验50余项

研究背景：聚焦衰老相关AML的分子机制空白，亟需大样本多组学解析

AML的发病机制复杂，基因组异常（如基因融合、基因突变）在疾病分型和精准治疗中发挥关键作用。克隆性造血作为衰老相关的重要生物学现象，指造血干细胞因累积基因突变而形成克隆性增殖，其核心驱动突变包括DNMT3A、TET2、ASXL1（DTA突变）等，已被证实与AML、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统恶性肿瘤的发生风险增加相关。此外，世界卫生组织（WHO）最新分类已将8种与MDS和衰老相关的继发性突变纳入骨髓增生异常相关AML（AML-MR）的定义中。然而，目前关于衰老如何调控AML的分子特征、克隆性造血向AML转化的模式，以及性别差异在其中的作用仍不完全明确，亟需通过大样本多组学研究进行系统解析。

研究方法：多中心大样本队列+多维度分析，构建AML分子特征全景图

该研究构建了包含1474例新诊断AML患者的发现队列，患者分别来自上海、杭州和苏州三家中心，收集时间主要为2019年1月至2022年12月。所有患者均进行了RNA测序，94%的患者同时获得了靶向测序或全外显子测序数据。

研究采用多维度分析策略：临床预后分析按年龄分组（<20岁、20~29岁、30~39岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁、≥70岁）评估总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）；分子特征分析系统比较不同年龄组和基因融合状态下基因融合、基因突变的分布规律；基于CH相关突变和MDS相关突变状态对基因融合阴性（GF-）AML进行亚型划分；筛选年龄相关的差异表达基因（DEGs）和富集通路；探讨基因融合、突变及基因表达谱的性别特异性特征；并利用癌症基因组图谱（TCGA）LAML队列和Beat AML队列进行外部验证。

研究结果：多维分子特征揭示衰老对AML的调控作用，亚型分类优化预后评估

（一）年龄相关的预后分层

研究队列的中位年龄为50岁，其中基因融合阳性（GF+）患者中位年龄较低（45岁），而携带CH相关突变的GF-患者中位年龄较高（59岁）。预后分析显示，60岁以上患者的3年OS率显著降低，60~69岁组为33.0%，≥70岁组仅为24.5%，且这两个年龄组是AML独立的不良预后因素（图1）。此外，造血干细胞移植（HSCT）可改善包括老年患者在内的各年龄组M3 AML患者的预后，但符合移植条件的患者比例随年龄增长而减少。

图片1.png

图1. AML各年龄组的分布和预后分层：直方图显示了来自三个中心的所有1474例AML患者（A）、基因融合阳性患者（B）和基因融合阴性患者（C）。(D)基于年龄组的三个中心AML患者的3年OS分析（KM曲线）。(E)多因素分析（COX比例风险模型）显示年龄、性别、BM原始细胞（%）、WBC（×109/L）、HGB（g/L）、PLT（×109/L）、FAB亚型和HSCT等基本临床资料对60岁以上患者的预后有独立意义

（二）基因融合与基因突变的年龄相关性趋势

38%的AML患者检测到基因融合，其发生率与年龄呈显著负相关，20~29岁组发生率高达62%，而≥70岁组仅为16%。其中，WHO定义的高频基因融合（如PML::RARA、CBFB::MYH11、RUNX1::RUNX1T1）的年龄相关性下降更为明显，但部分罕见基因融合在老年患者中更为常见（图2）。在35种常见基因突变中，年轻患者更易出现信号通路激活相关突变（如FLT3-ITD），而老年患者更易发生剪接体基因（如SRSF2、U2AF1）、肿瘤抑制基因（如TP53）、DNA甲基化相关基因（如DNMT3A）和染色质修饰基因（如ASXL1）突变。部分基因（如DNMT3A、NPM1）的突变率在30岁后持续升高，而ASXL1、TP53等基因的突变率在60岁后显著上升。此外，GF-患者的突变数量显著高于GF+患者，且突变数量与年龄的相关性在GF-患者中更为明显。

图片2.png

图2. AML中基因融合和常见基因突变随年龄的发生率趋势：(A、B）显示不同年龄组中高频和罕见基因融合事件的阳性率。(C)散点图显示了包括FLT 3- ITD和KMT 2A-PTD在内的35种常见基因突变术语的中位年龄分布（红线）。 (D)散点图显示了不同年龄组常见突变事件的突变率。

（三）GF-AML的三种突变亚型及临床特征

基于CH相关突变和MDS相关突变状态，GF-AML被分为三个亚型：CH-AML（28%），仅携带DNMT3A或TET2突变，无继发性突变；CH-MDS-AML（29%），携带至少一种MDS相关继发性突变，无论是否有MDS病史；其他GF-AML（43%），无上述两种突变特征。临床特征比较显示，CH-MDS-AML亚型中老年患者（55%）和男性患者（62%）比例最高，诊断时骨髓原始细胞比例、白细胞计数、血红蛋白和血小板水平均显著降低，且预后最差，其OS和EFS均显著低于其他两个亚型。多因素分析显示，CH-AML的不良预后因素包括年龄、17p异常及ETV6/TP53突变，而CH-MDS-AML的不良预后因素包括男性、白细胞计数及 RUNX1/TP53/剪接体基因等突变。

（四）年龄相关的转录组特征

研究筛选出1867个与年龄正相关的基因和1247个与年龄负相关的基因，功能富集分析显示，与年龄正相关的通路包括胚胎发育（HOXA/B基因家族）、干细胞分化、炎症反应、细胞死亡、细胞因子产生（如IL6通路）及TGF-β、TNF等信号通路，与年龄负相关的通路包括蛋白质生物合成、内质网加工、DNA修复等。通过层级聚类分析，AML患者可分为三种衰老相关分子模式：第一种以PML::RARA/RUNX1::RUNX1T1融合和CEBPA突变为特征，HOXA/B表达下调；第二种以CH-AML和CH-MDS-AML为主，炎症反应和血小板相关通路富集；第三种为混合特征，包含HOXA/B相关和CBFB::MYH11融合患者。

（五）性别相关的分子差异

女性的基因融合发生率（40%）略高于男性（36%），尤其是KMT2A和NUP98融合；女性更易发生DNMT3A、NPM1、FLT3-ITD突变，而男性更易发生CEBPA、ASXL1、U2AF1、TP53等突变；女性患者中HOXA/B相关基因网络富集，男性患者中炎症反应通路显著上调。

研究结论

该研究通过大样本多组学分析，揭示了AML的衰老相关分子特征：年轻AML患者以基因融合为主要驱动事件，而老年患者以CH相关基因突变累积为核心特征；GF-AML存在三种突变亚型（CH-AML、CH-MDS-AML、其他GF-AML），其中CH-MDS-AML亚型预后最差；HOXA/B基因家族、血小板相关因子和炎症反应是与AML衰老和不良预后相关的核心分子网络；性别差异通过影响基因融合、突变模式和通路激活，参与AML的发病机制。

专家点评

沈杨教授：

该研究是目前国内针对AML衰老相关分子特征的最大规模多组学研究，具有重要的科学价值和创新意义。其创新点集中体现在三个关键方面：

首先，该研究系统性构建了AML的衰老分子图谱，首次明确了基因融合与基因突变在不同年龄组的反向分布规律，即年轻患者以基因融合为主，老年患者以CH相关基因突变累积为核心，为理解AML的年龄相关发病机制提供了全景式视角；
其次，提出了GF-AML的新型分类体系，基于CH和MDS相关突变的亚型划分，尤其是CH-MDS-AML亚型的定义，不仅清晰解释了部分老年AML患者预后极差的原因，也为临床分层治疗提供了新的精准依据；
最后，该研究首次系统报道了基因融合、突变模式和通路激活的性别差异，揭示了性别在AML衰老进程中的调控作用，为个体化治疗增添了新的维度。

在临床转化价值方面，该研究的发现具有重要的实践指导意义：

其一，进一步确认了60岁以上年龄组的独立不良预后价值，结合CH-MDS-AML亚型标识，可更精准地识别高危老年患者，帮助临床医生判断是否需要采用造血干细胞移植等强化治疗策略；
其二，研究发现的年龄相关分子靶点，如HOXA/B基因家族、EHMT2、HDAC6等，以及炎症反应、血小板相关通路，为开发老年AML的靶向药物提供了重要的候选方向，例如EHMT2（G9a）抑制剂与DNA甲基转移酶抑制剂的联合应用已在前期研究中显示出一定的抗 AML 活性，值得进一步探索；
其三，基于男女患者的分子差异，未来可探索性别适配的治疗策略，如针对男性患者富集的炎症通路开发抑制剂，针对女性患者中高频出现的HOXA/B相关异常设计靶向干预方案；
其四，CH相关突变的动态监测有望成为老年人群AML风险筛查的生物标志物，尤其是DNMT3A、TET2突变携带者，通过定期随访可实现疾病的早期预警和干预。

值得注意的是，该研究作为回顾性研究，缺乏前瞻性验证数据支撑；未纳入治疗方案的详细分层分析，不同治疗策略对年龄相关预后的影响仍需进一步明确；CH向AML转化的动态过程尚未完全阐明，需要通过纵向队列研究进行深入验证。

对于未来研究方向，建议聚焦三个核心领域：一是开展前瞻性临床研究，验证CH-MDS-AML亚型的预后价值及相应靶向干预的临床效果；二是深入探索血小板因子和炎症反应在老年AML发生发展中的具体作用机制，为开发新型联合治疗方案提供理论基础；三是建立包含年龄、性别、分子亚型等多维度信息的整合预后模型，进一步提升AML精准风险分层和个体化治疗的水平。

总体而言，该研究通过系统的多组学分析，全面揭示了衰老在AML发生发展中的核心调控作用，构建了年龄相关的分子分类体系和预后模型，为老年AML患者的精准诊疗提供了重要的科学依据。随着全球人口老龄化的加剧，针对AML衰老相关分子靶点的研究将成为血液肿瘤领域的重要方向，有望通过机制创新推动老年AML治疗的突破性进展，最终改善这一高危人群的临床预后。

参考文献

Li J F, Cheng W Y, Lin X J, et al. Aging and comprehensive molecular profiling in acute myeloid leukemia[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2024, 121(10): e2319366121.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：sy

01月29日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

急性髓系白血病（AML）是一种与衰老密切相关的异质性造血系统恶性肿瘤

01月29日

田焕

中山大学孙逸仙纪念医院 | 乳腺外科

感谢分享受益匪浅

01月28日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

年龄相关分子特征与临床转化价值