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4年OS率达93.3%！贝林妥欧单抗突破婴儿KMT2A重排ALL治疗瓶颈，长期生存数据出炉

03月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童时期最常见的恶性肿瘤之一，但婴儿ALL（诊断年龄＜12个月）作为其中的特殊亚型，仅占儿童ALL的不足5%，却呈现出极差的预后特征。尽管近年来儿童ALL的整体治愈率已提升至90%以上，但婴儿ALL患者即便接受强化疗，疗效仍不理想，尤其是携带赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）基因重排的患儿（KMT2A-r ALL），病情进展更为迅猛，复发风险极高——约66%的患者在确诊后第一年内复发，90%的复发发生在2年内，长期生存面临严峻挑战。

贝林妥欧单抗是一种靶向CD19的双特异性T细胞衔接器（BiTE），COG AALL1731试验已证实，在1-10岁标准风险B细胞ALL患儿的一线治疗中添加贝林妥欧单抗可显著改善生存，但该药物在KMT2A-r婴儿ALL患者中的长期疗效、安全性及药代动力学数据仍较为缺乏。近日，荷兰Princess Máxima儿童肿瘤中心Inge M. van der Sluis教授团队在Journal of Clinicl Oncology杂志发表了一项多中心Ⅱ期临床试验长期结果，为这一高危人群的治疗带来了突破性证据。该研究通过在标准化疗基础上添加贝林妥欧单抗，不仅实现了短期疗效提升，更取得了持久的生存获益，为婴儿KMT2A-r ALL的治疗开辟了新路径。

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该研究为一项前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期临床试验，纳入了来自欧洲和澳大利亚12个研究中心的30例KMT2A-r CD19阳性B细胞ALL婴儿患者（诊断年龄＜12个月）。

在治疗流程上，所有患儿先完成Interfant-06方案的诱导化疗阶段，诱导结束后评估MRD水平并进行风险分层，其中高危组定义为诱导治疗后MRD未达标或存在其他高危生物学特征，中危组为诱导后MRD阴性且无高危因素。中高危患者在诱导化疗后添加一个周期的贝林妥欧单抗治疗，采用28天持续静脉输注的给药方式，剂量为每日15μg/m²，这一剂量与此前在年长儿童中验证的安全有效剂量保持一致。造血干细胞移植的指征严格遵循研究方案设定，高危组患者均推荐在首次完全缓解期接受异基因HSCT；中危组患者若在贝林妥欧单抗治疗前MRD仍≥5×10⁻⁴，也推荐接受HSCT。最终研究队列中，共有9例高危患者具备HSCT指征，其中1例因与贝林妥欧单抗无关的死亡事件未接受移植；另有2例中危患者经研究者评估后接受了HSCT。

研究主要终点为无病生存期（DFS）和总生存期（OS），次要终点包括复发累积发生率（CIR）、治疗相关毒性、感染发生情况，以及贝林妥欧单抗的药代动力学参数（稳态浓度Css和清除率 CL）。为保证对照的可比性，研究从 Interfant-06 大型Ⅲ期试验的数据库中筛选了214例符合相同入组标准、且具备完整诱导后MRD数据的患儿作为历史对照，除整体队列对比外，还采用了个体匹配的加权 Kaplan-Meier 方法进行敏感性分析，最大程度减少混杂因素对结果的干扰。

研究结果：长期生存显著改善，安全性可控且药代动力学稳定

患者中位随访时间达4.2年（范围 3.2-6.0年），30 例患者的4年DFS率达到83.3%，4年OS率高达93.3%。而历史对照的214例Interfant-06患者（未接受贝林妥欧单抗），4年DFS率仅为44.0%，4年OS率为60.2%，两组差异极为显著。此外，研究组4年复发累积发生率仅为13.3%，远低于对照组的49.6%，且在延长随访期间未出现新的不良事件，证实了疗效的持久性。值得关注的是，KMT2A-r ALL婴儿患者的复发高峰高度集中在确诊后2年内，而本研究中位随访时间达 4.2 年，远超传统的高复发时间窗。

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图1. 比较本研究中KMT2A-r婴儿的DFS、OS和累积复发率与来Interfant-06的选定历史对照：(A)当前研究中的DFS和OS；（B）当前研究与Interfant-06之间的DFS比较；（C）当前研究与Interfant-06之间的OS比较； (D)本研究中与Interfant-06相比的累积复发率

尽管70%（21/30）的患者在治疗期间发生过3级及以上严重感染，但在贝林妥欧单抗治疗阶段，严重感染发生率仅为17%（5/30），且无诱导化疗后感染相关死亡病例——这与Interfant-06试验中4%的诱导后感染相关死亡率形成鲜明对比。在总计95起感染事件中，最常见的为病毒性感染（36%），以上呼吸道感染为主（31.6%）；感染发生率在不同治疗阶段存在差异，其中MARMA阶段最高（28.4%），贝林妥欧单抗阶段最低（8.4%）。此外，63%（19/30）的患者接受了IVIg治疗，主要集中在贝林妥欧单抗治疗周期（40%）；仅17%（5/30）的患者使用了G-CSF，整体支持治疗需求可控。

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图2. 按治疗阶段描述感染类型

研究测得贝林妥欧单抗的平均稳态浓度（Css）为706±194 pg/mL/d，中位清除率（CL）为 0.89 L/h/m²（范围 0.57-2.66）。亚组分析显示，6个月以下与6个月以上婴儿的清除率无显著差异，且该数值与此前报道的年长儿童（2-17岁）药代动力学参数相近。进一步分析表明，年龄、体重等潜在协变量对贝林妥欧单抗的清除率无显著影响，提示婴儿患者无需调整给药剂量，为临床用药提供了明确依据。

专家点评

本研究通过4.2年的长期随访，首次证实了在KMT2A-r婴儿ALL患者的一线标准化疗中添加一个周期的贝林妥欧单抗，能够带来显著且持久的生存获益——4年DFS率和OS率分别提升至83.3%和93.3%，复发风险大幅降低，且未出现新的长期安全性问题。这一结果不仅突破了传统化疗在该高危人群中的疗效瓶颈，更验证了贝林妥欧单抗在婴儿白血病治疗中的可行性。

从儿童血液肿瘤领域的发展来看，该研究是婴KMT2A-r ALL治疗史上的重要突破，成功将免疫治疗药物融入该高危人群的一线治疗方案，并实现了生存率的跨越式提升。此前，贝林妥欧单抗在儿童ALL中的应用多集中于复发难治人群，而本研究与COG AALL1731研究共同印证了一线应用贝林妥欧单抗的价值，且在预后极差的婴儿亚组中展现出更为突出的获益幅度。对于临床实践而言，该研究结果为KMT2A-r婴儿ALL的一线治疗提供了新的标准选择。在标准化疗基础上添加一个周期的贝林妥欧单抗，不仅能够显著降低复发风险、提高长期生存率，还具备良好的安全性与耐受性。此外，该研究也为未来的治疗探索指明了方向。目前全球范围内已启动多项后续临床试验，将进一步验证贝林妥欧单抗在婴儿ALL中的疗效，并探索增加贝林妥欧单抗疗程、替代部分高强度化疗的可能性，以期在进一步提高生存率的同时，降低化疗相关的长期毒副作用，改善患儿的生存质量。当然，本研究也样本量相对较小，结论仍需更大样本量的随机对照试验进一步验证。但不可否认的是，该研究为长期处于治疗平台期的婴儿KMT2A-r ALL打开了免疫治疗的大门，为这一罕见高危儿童肿瘤的治愈带来了全新希望。

参考文献

Vieira Martins M, de Lorenzo P, Kotecha R S, et al. Sustained Benefit of Blinatumomab in Infants With KMT2A-Rearranged ALL: Long-Term Outcomes, Toxicity, and Pharmacokinetics[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026: JCO-25-01806.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda