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Nature | 致癌背景预置与突变时序决定结直肠癌驱动突变的选择

01月19日

来源：BioArt

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）起源到底是单克隆还是多克隆？这个问题一直困扰着学术界。传统观点认为，腺瘤性息肉病蛋白（APC）是CRC中最常见的抑癌基因，APC缺失是CRC肿瘤的早期事件，驱动产生一个克隆扩增形成肿瘤；但近年很多研究在早期肠道病灶中观察到多克隆现象，这提示我们CRC的形成可能由多个不同突变克隆共同参与^【1-4】。APC的截短突变位置不同，会导致蛋白保留不同结构域，对Wnt信号通路的抑制能力不同^【5-7】。有人认为Wnt信号通路被激活到刚刚好的程度最有利于肿瘤形成，因此不同APC截短突变的组合、或APC与其他基因背景的组合，可能决定能不能转化以及转化有多容易。

近日，来自英国剑桥大学的Douglas J. Winton课题组在Nature上发表了论文Decay of driver mutations shapes the landscape of intestinal transformation。本研究发现结直肠癌的关键驱动突变并非随机固定，而是由细胞所处的致癌背景和突变时序所选择塑造，这一发现重新定义了肿瘤起源机制并对早期癌变风险评估具有重要意义。

在本研究中，作者首先提出一个假设：正常肠上皮如果预先带有某些驱动突变（Priming，在这里可以称为致癌背景预置），后续会改变不同APC突变类型更容易被转化形成肿瘤，以及能确定CRC肿瘤是单克隆还是多克隆。基于这个假设，作者首先证明不同致癌背景是否会影响肿瘤转化概率。作者在小鼠肠上皮里建立不同致癌背景预置，包括KRAS基因G12D激活突变（Kras^G12D）、FBXW7缺失（Fbxw^7null）、TP53小鼠同源基因Trp53缺失（Trp53^null）等多个致癌突变，然后用N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）做短时化学诱变启动肿瘤发生。研究发现，野生型小鼠在ENU处理后，生存期中位数约为251天，病灶数量平均为3个；而在Kras^G12D背景下ENU处理，小鼠的生存周期骤降到37天左右，肿瘤数量则剧增到平均约921个，其他致癌背景预置小鼠也不同程度增加了肿瘤转化效率。致癌突变背景本身不一定立刻致癌，很多小鼠在没有诱变的情况下仍长期无病，但它们会把肠上皮细胞变成一个更容易发生 ENU 诱导转化的环境，而且不同背景导致的这种易感性差异巨大。这些结果初步验证了作者的猜测，即致癌背景预置的确能改变肿瘤的转化效率。

接下来，作者进一步去研究致癌背景预置如何改变Wnt通路驱动突变的选择。这是一个核心问题，在相同ENU诱变条件下，哪些突变会被保留并驱动肿瘤，这很可能取决于被提前预置的致癌背景。在ENU诱变条件下，肠上皮细胞几乎只通过两种方式激活Wnt通路，其一是前面介绍的APC截短突变，另一个是Ctnnb1 exon 3突变，当Ctnnb1 exon 3发生特定错义突变时Wnt通路被持续激活，驱动肠上皮异常增殖和肿瘤发生。研究发现，在所有背景中APC无义或截短突变和Ctnnb1 exon 3突变均是最显著正选择的突变基因。不同致癌背景会改变两个基因突变的比例，例如Kras^G12D背景下Ctnnb1驱动比例高达~85%，多数背景下APC突变更常见，而且大多数肿瘤为单克隆。即便在Ctnnb1 exon 3同一功能区段，具体氨基酸改变的选择优势仍取决于预置的致癌背景。对于APC突变，其最优截短区间并非固定，而是由预置的致癌背景重新定义，这也解释了不同背景下APC突变构型的系统性差异。这些结果明确了致癌背景预置能决定Wnt通路激活更倾向发生在APC水平还是Ctnnb1水平，说明驱动基因选择本身是背景依赖的。

文章的最后，作者探究了驱动突变在无预置条件下是否会被清除？以及这种选择是否在人类CRC中存在？作者将顺序进行了反转，先ENU诱导突变，在突变产生后10或30天再引入致癌基因突变，这种顺序的反转可以解释在无预置背景下ENU诱导的潜在驱动突变是否能长期存在，以及致癌背景预置是促进驱动突变的发生还是存留。研究发现，正常肠上皮细胞对多数潜在驱动突变存在强负向选择，致癌背景预置的作用之一是允许这些突变逃逸清除并扩增。而在Fbxw7^null中，某些Ctnnb1突变在先诱导突变，后失去Fbxw7时更易形成肿瘤，显示明确的顺序依赖效应，这说明不仅是否提前预置致癌背景，突变发生顺序本身也是决定转化命运的关键变量。作者在人类CRC数据库中分析发现，人类 CRC 中也存在与小鼠一致的背景依赖APC截短选择信号，含有KRAS突变的CRC患者APC截短突变更倾向保留更多氨基酸序列，这些结果支持该机制具有普遍性。

总的来说，本研究发现不同致癌背景通过改变体细胞突变的存活与选择条件，系统性地重塑APC与Ctnnb1驱动突变的基因、位点和结构域选择景观，从而决定肠癌的起源方式与演化路径。这些发现为解释肿瘤起源的异质性，并为理解多克隆起源和精准分子分型提供理论基础。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09762-w

参考文献

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责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-AS

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