在2025年12月30日直播的“齐肿内科大查房”第204期的年终特别策划栏目中，山东大学齐鲁医院肿瘤内科刘联教授全面阐述了胃癌领域的最新临床研究进展。内容重点聚焦于晚期胃癌一线治疗、围手术期胃癌治疗以及晚期胃癌后线治疗三大核心方向，并结合关键生物标志物进行了深入解读。通过梳理这些前沿研究进展，有助于我们更清晰地把握胃癌治疗的发展趋势，并为临床实践提供重要参考依据。
围手术期胃癌治疗
（一）MATTERHORN研究：度伐利尤+FLOT围术期治疗胃癌的EFS、OS更新研究设计：MATTERHORN研究是一项全球、随机双盲、安慰剂对照、III期研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT对比安慰剂联合FLOT方案在围术期胃癌中的疗效。研究的主要终点为无事件生存期，关键次要终点包括总生存期和病理完全缓解率。
研究的主要终点EFS显示度伐利尤单抗联合FLOT方案显著改善了患者的EFS（HR =0.71，95%CI：0.58-0.86），两条生存曲线分离明显，且获益呈时间持续性。次要终点pCR显示度伐利尤单抗联合FLOT组显著提高pCR率至19%，而安慰剂联合FLOT组仅为7%。进一步评估pCR与EFS之间的相关性，结果显示无论病理缓解程度如何，与安慰剂+FLOT方案相比，度伐利尤单抗+FLOT方案均可显著改善EFS。同时，在两臂治疗组内比较中，达到pCR的患者其EFS均显著优于non-pCR者。
EFS亚组分析显示，虽然度伐利尤单抗联合FLOT在一部分亚组中获益，但其阴性结果更需要关注。女性、亚洲、淋巴结转移阴性、PD-L1 TAP＜1%及弥漫型胃癌亚组均未能从度伐利尤单抗的额外应用中获益。
此外，总生存期OS结果显示，在意向性治疗人群中，与安慰剂+FLOT方案相比，度伐利尤单抗+FLOT方案在总生存期方面显示出具有统计学意义且具有临床意义的改善（HR =0.78，95%CI：0.63-0.96）。OS亚组分析结果同样显示，亚洲、PD-L1 TAP＜1%及弥漫型胃癌亚组未能从度伐利尤单抗中获益。因此，亟需扩大样本量开展后续深入研究，以解决该部分人群的获益问题。有意思的是，无论在晚期还是围术期胃癌中，PD-L1 CPS＜1的患者均未能从免疫治疗中获益，提示CPS＝1可能是评估免疫治疗获益的重要截断值。
安全性方面，两组间任意级别的不良事件的发生率（均为99%）和3-4级严重AE的发生率（72% vs 71%）相当，未观察到新的安全性信号。
综上所述，在ITT人群中，与安慰剂联合FLOT方案相比，度伐利尤单抗联合FLOT方案在总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善。MATTERHORN研究是目前唯一在胃癌围术期免疫联合化疗中证实OS显著获益的Ⅲ期研究。该OS获益在不同PD-L1表达状态下均保持一致。同时，在度伐利尤单抗联合FLOT方案组中，达到任何程度病理反应的患者其EFS均显著延长，且无论病理淋巴结状态如何，EFS均得到改善。上述OS结果有力支持围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案成为局部胃癌/胃食管交界处腺癌患者的新全球标准治疗方案。
晚期胃癌后线治疗
（一）DESTINY-Gastric04研究：德曲妥珠单抗对比雷莫芦单抗+紫杉醇二线治疗HER2+胃癌
研究设计：DESTINY-Gastric04 研究是一项全球、随机、多中心、开放标签 Ⅲ 期临床研究。旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）对比雷莫西尤单抗+紫杉醇在HER2+不可切除的转移性胃/胃食管腺癌二线治疗中的疗效和安全性。主要研究终点为总生存期，次要终点包括无进展生存期，确认客观反应率，疾病控制率和安全性。
研究共有494例患者入组，其中T-DXd组246例，雷莫西尤单抗+紫杉醇248例，两组基线特征较为均衡。研究主要终点OS显示，T-DXd组和雷莫西尤单抗+紫杉醇组的中位OS分别为14.7个月与11.4个月（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90）。
OS亚组分析显示，中国患者、一线治疗PFS＜6个月、一线接受免疫治疗以及弥漫型胃癌患者未能从T-DXd中获益。这部分人群对T-DXd的有限获益，在临床实践中应予以高度重视。
次要终点PFS结果显示，T-DXd组和雷莫西尤单抗+紫杉醇组的中位PFS分别为6.7个月与5.6个月（HR=0.74，95%CI：0.59-0.92）。T-DXd组和雷莫西尤单抗+紫杉醇组的ORR分别是44.3% vs 29.1%（P = 0.0006），DCR 分别是 91.9% vs 75.9%。
安全性方面，T-DXd组和雷莫西尤单抗+紫杉醇组≥3 级治疗出现不良事件发生率分别是 68.0% vs 73.8%，严重TEAEs发生率分别是 41.0% vs 43.3%，两组安全性数据相当。
总之，在HER2阳性不可切除/转移性胃/胃食管腺癌患者中，T-DXd表现出较好疗效和安全性，巩固了其作为二线标准治疗的地位。
（二）KC-WISE研究：KN026结合化疗在晚期经治的HER2阳性胃癌的中期分析
研究设计：安贝尼妥单抗是针对抗HER2治疗的双表位抗体，能同时精准靶向HER2蛋白的Domain Ⅳ（曲妥珠单抗结合位点）和DomainⅡ（帕妥珠单抗结合位点）。该研究是一项随机、多中心、Ⅱ/Ⅲ期临床研究，专门针对一线标准治疗失败的 HER2 高表达局部晚期、复发或转移性胃癌（含胃-食管结合部腺癌）患者，旨在验证安尼妥单抗联合化疗的疗效与安全性。主要终点为由独立评审委员会评估的无进展生存期与总生存期，次要终点则包括客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间及安全性。
研究主要终点显示，安贝尼妥单抗联合化疗方案的患者中位PFS达7.1个月，而对照组患者的中位PFS为2.7个月（HR = 0.25，05%CI：0.17-0.39）。安贝尼妥单抗联合化疗和对照组的OS分别为19.6个月和11.5个月（HR = 0.29，05%CI：0.17-0.50）。PFS和OS亚组分析显示各亚组均可从安尼妥单抗组获益。
ORR方面，安贝尼妥单抗联合化疗组患者的ORR可达55.8%，显著优于对照组患者的 10.8%。安全性方面，安贝尼妥单抗联合化疗组≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为60.6%，单纯化疗组为51.6%，整体安全性可控。
研究结论：在既往接受过曲妥珠单抗治疗但仍发生疾病进展的HER2阳性胃腺癌或胃食管结合部癌患者中，安贝尼妥单抗联合化疗取得了具有临床意义且统计学意义显著的无进展生存期和总生存期获益。
（三）CT041-ST-01 研究：Claudin18.2 CAR-T 治疗（Satri-cel）对比医生选择治疗晚期胃癌
研究设计：该研究是一项在中国进行的开放标签、多中心、随机对照试验。研究对象为CLDN18.2阳性（免疫组化表达强度≥2+，阳性肿瘤细胞≥40%）的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，这些患者至少接受过两线既往治疗。患者按2:1的比例随机分配至接受Claudin18.2 CAR-T 治疗或医生选择的治疗（包括nivolumab、紫杉醇、多西他赛、伊立替康或阿帕替尼）。主要研究终点是由独立审查委员会评估的无进展生存期，次要终点是总生存期，其他次要终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率等。
研究结果：主要研究终点PFS方面，在ITT人群中，satri-cel 组的中位 PFS 为3.3个月，TPC 组为1.8个月（HR=0.366，95% CI：0.241-0.557）。
次要研究终点方面，在ITT人群中，satri-cel 组的中位 OS 为 7.9个月，TPC 组为 5.5个月（HR=0.693，95% CI：0.457-1.051）。
安全性方面提示我们Satri-cel疗法的安全性需要关注，例如细胞因子释放综合征，骨髓抑制等。
因此，该研究首次证实针对CLDN18.2的CAR-T疗法satri-cel在经治晚期胃癌/胃食管交界处癌患者中，其疗效显著优于标准化疗，且安全性可控，为该患者群体提供了一种新的治疗选择。
最后，刘联教授进行了年终盘点的总结。他认为，经过全世界消化肿瘤医生不懈的坚持和努力，我们终于在胃癌领域获得了突破性的进展。无论是对HER2表达阳性还是阴性的患者，亦或是Claudin 18.2等新的靶点的兴起，新技术、新药物、新策略的探索给我们的各领域胃癌患者带来了显著的疗效，这更要求我们精选指标、细分人群，坚持通过个体化精准治疗给患者带来最大获益。
1. Yelena Janjigian, Salah-Eddin Al-Batran, Zev Wainberg, et al. Event-free survival (EFS) in MATTERHORN: A randomized, phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel chemotherapy (FLOT) in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC). 2025 ASCO, LBA5.
2. Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study. 2025 ASCO.LBA4002.
3. Xu J, Zhao J, Liu Y, et al. KN026 in combination with chemotherapy for previously treated HER2-positive gastric or gastroesophageal carcinomas (GC/GEJC): Interim analysis of KC-WISE. ESMO 2025 Congress, 2025, Berlin, Germany.
4. Qi C, Liu C, Peng Z, et al.Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial.The Lancet2025.
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