在2025年12月30日直播的“齐肿内科大查房”第204期的年终特别策划栏目中，山东大学齐鲁医院肿瘤内科刘联教授全面阐述了胃癌领域的最新临床研究进展。内容重点聚焦于晚期胃癌一线治疗、围手术期胃癌治疗以及晚期胃癌后线治疗三大核心方向，并结合关键生物标志物进行了深入解读。通过梳理这些前沿研究进展，有助于我们更清晰地把握胃癌治疗的发展趋势，并为临床实践提供重要参考依据。
晚期胃癌一线治疗
HER2表达
HER2作为胃癌中经典而重要的治疗靶点，其治疗策略迎来了全面升级。HER2 是一种原癌基因编码的跨膜糖蛋白，隶属于ErbB受体家族，与EGFR、HER3和HER4共同调控细胞生长、分化及迁移。HER2蛋白由四个细胞外结构域构成，其中结构域Ⅰ和Ⅲ具有配体结合能力，结构域Ⅱ介导同源或异源二聚体形成，膜近端结构域Ⅳ参与同源二聚化，二聚化后可激活 Ras-MAPK、PI3K-AKT 等下游信号通路，促进肿瘤细胞生长。
围绕这一关键通路，抗HER2的治疗药物经历了从单抗到双抗，再到抗体偶联药物的持续演进：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别靶向HER2的ECD4和ECD2，双抗（如泽尼达妥单抗）可同时结合ECD2与ECD4，实现更全面的受体阻断，而 ADC则通过识别HER2胞外结构域Ⅳ，通过连接的载药发挥杀伤作用。HER2这一传统靶点在2025年焕发新生，促使胃癌的治疗格局由“单抗联合”迈向高效、精准靶向的新阶段。
（一）RC48-C027研究：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及化疗或曲妥珠单抗作为HER2表达的局晚期/转移性胃癌一线治疗的研究
研究设计：C027研究根据HER2的表达，对患者进行了更精细的划分。对于HER2高表达患者，随机分为三个队列，分别接受维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+CAPOX化疗（奥沙利铂+卡培他滨），维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+曲妥珠单抗以及特瑞普利单抗+曲妥珠单抗+CAPOX化疗。对于HER2中、低表达患者，研究分为两个阶段，阶段1：患者随机分为两组，分别接受维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+CAPOX化疗以及特瑞普利单抗+CAPOX化疗。阶段2（剂量优化阶段）：患者随机分为三组，分别接受维迪西妥单抗（2.5 mg/kg）+特瑞普利单抗+CAPOX化疗、较低剂量的维迪西妥单抗（2.0 mg/kg）+特瑞普利单抗+CAPOX化疗以及特瑞普利单抗+CAPOX化疗。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点是总生存期（OS），无进展生存期（PFS）以及安全性。
该研究基于HER2表达水平对患者进行了精细的分层管理，将传统的二分类模式拓展为四分类体系：HER2高表达（IHC 3+或 IHC 2+/FISH+）、HER2中表达（IHC 2+/FISH−）、HER2低表达（IHC 1+）及HER2阴性（IHC 0）。在此基础上，针对不同HER2表达层级的患者分别设计并探索差异化的联合治疗策略。
研究结果显示HER2高表达人群中，加入维迪西妥单抗的两个试验组1年PFS率高于特瑞普利单抗+曲妥珠单抗+CAPOX化疗（67.0%、66.3% vs 53.6%）。同时，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+曲妥珠单抗这个首次尝试的去化疗方案，ORR可达到82.4%，高于另外两组。
此外，在HER2中/低表达人群中，第一阶段研究结果显示，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及CAPOX化疗方案的ORR可达72.0%，高于对照组的47.8%。在生存获益方面，维迪西妥单抗治疗组PFS为9.9个月，对照组为7.2个月，HR为0.69。尽管PFS尚未达统计学显著性，但该方案提示其具有潜在的临床获益价值，有望在后续更大样本量的III期随机对照研究中得到进一步验证。在研究第二阶段的剂量优化探索中，对不同剂量维迪西妥单抗的疗效进行比较，结果显示即使在降低给药剂量（2.0 mg/kg）后，联合维迪西妥单抗治疗的方案仍然可以维持较为理想的抗肿瘤活性（66.7% vs 56.3%）。
在安全性方面，无论是在HER2高表达还是HER2中/低表达人群中，接受维迪西妥单抗2.5 mg/kg剂量治疗的患者，其3级及以上不良反应发生率均超过80%。这一现象提示，在保证疗效的同时，有必要对维迪西妥单抗的给药剂量进行更深入的探索与优化，以实现疗效获益与安全性之间的平衡。
研究结论：在HER2表达局部晚期或转移性胃癌患者中，HER2高表达人群维迪西妥单抗联合曲妥珠单抗联合特瑞普利单抗方案展现出更高的ORR及更长的PFS，提供了“去化疗”可能性。HER2低表达人群，特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗联合减量CAPOX方案，在增加耐受性的情况下，同样保持了较好的疗效，为抗HER2治疗提供了更多选择。
（二）RCTS 研究：维迪西妥单抗联合方案一线治疗 HER2+胃癌的更新结果
研究设计：RCTS研究是一项多中心、单臂II期临床试验，旨在评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和替吉奥在HER2过表达晚期胃/胃食管腺癌患者一线治疗中的疗效和安全性。研究的主要终点为客观缓解率，次要终点包括无进展生存期、总生存期和安全性。
研究结果显示，入组患者的ORR可达89.4%，中位PFS为13.1个月。18个月OS率为67.8%（95%CI 55.0~83.5%）。且在联合阳性分数（CPS）≥1的患者中，中位PFS更是延长至16.7个月。
在安全性方面，3~4级不良事件发生率为64.9%，其中最常见的不良事件包括中性粒细胞减少、感觉异常和贫血。研究中未观察到新的安全性信号。
研究结论：针对HER2过表达晚期GC/GEJC开展ADC联合免疫治疗+化疗，最终生存结果会受到PD-L1表达的影响，这将帮助我们进一步了解ADC联合免疫治疗+化疗在HER2过表达晚期GC/GEJC一线治疗中的应用。
综合目前的KEYNOTE-811、RCTS、DESTINY-Gastric03、RC48-C027研究，进行非头对头比较，初步发现维迪西妥单抗相关的治疗方案在晚期胃癌一线治疗中展现出较好的疗效。但RCTS等单臂研究的结果需要在更大样本量的随机对照研究中进行验证。
（三）泽尼达妥单抗联合化疗治疗HER2阳性晚期胃癌研究的4年随访结果
研究设计：该研究是一项多中心、单臂、开放标签、II期临床试验，旨在评估了泽尼达妥单抗联合化疗（mFOLFOX6、CAPOX或FP）一线治疗不可切除、局部晚期、复发或转移性HER2表达胃癌的疗效。研究的主要终点为确认的客观缓解率；次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
研究共入组46例患者，接受泽尼达妥单抗联合mFOLFOX6（n=24）、CAPOX（n=20）或FP（n=2）方案治疗。研究主要终点显示所有入组患者的ORR为76%，HER2阳性亚组ORR可达84%。次要终点显示所有入组患者的DCR为84%，而HER2阳性亚组DCR可达95%。4年随访结果显示HER2阳性晚期胃癌患者中位PFS达15.2个月（95%CI：9.5个月~33.4个月），中位OS可达36.5个月（95%CI：23.6个月~NE）。未来有待在大型随机对照研究中进一步验证该药物的疗效。
在安全性方面，泽尼达妥单抗联合化疗患者的3级及以上不良反应发生率为65%。没有因TRAE导致的死亡，表明泽尼达妥单抗联合化疗的整体安全性可控。
研究结论：泽尼达妥单抗联合化疗的一线治疗方案具有持久抗肿瘤活性和可控的安全性，为HER2阳性晚期胃食管结合部腺癌患者提供了一线治疗的新选择。
HER2不表达
（一）KEYNOTE-859研究：帕博利珠单抗+化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌4.5年随访
研究设计：该研究是一项随机、双盲III期试验，主要评估帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者一线治疗中的疗效。主要终点为总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间以及安全性。
研究结果显示在意向治疗人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为12.9个月vs 11.5个月（HR=0.78，95% CI：0.70~0.86）。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为6.9个月vs 5.6个月（HR=0.76，95% CI：0.68~0.85）。亚组分析结果显示，PD-L1 CPS ≥1 和PD-L1 CPS≥10 的人群获益与ITT人群一致。在PD-L1 CPS≥1的人群中，帕博利珠单抗组的中位OS达到了13.0个月，安慰剂组为11.4个月（HR=0.74，95%CI：0.66~0.84）。在PD-L1 CPS≥10 的人群中，帕博利珠单抗组的中位OS达到15.8个月，安慰剂组为11.8个月（HR=0.64，95%CI：0.53~0.77）。
KEYNOTE859研究结果在CPS≥1亚组取得的生存获益启发我们进一步思考晚期胃癌一线免疫+化疗的成功是否仅局限在CPS≥5人群。COMPASSION-15研究中，CPS<5亚组的OS HR为0.70（95%CI：0.51~0.95），提示CPS<5的人群可从免疫治疗中获益。但是ORIENT-16、RATIONALE-305和CheckMate-649在CPS<5人群中的OS获益相对有限，提示不同免疫治疗方案及人群特征可能影响疗效表现。由于部分CPS<5的患者可能从免疫联合化疗方案中获益，未来需进一步开展更精细化的生物标志物研究，以更准确地区分潜在获益人群。
（二）COMPASSION-15研究：卡度尼利单抗联合化疗对比化疗作为晚期胃或胃食管交界处腺癌一线治疗：III期临床试验的最终结果
研究设计：COMPASSION-15研究是一项全国多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究，旨在评估全球卡度尼利单抗联合化疗方案一线治疗晚期G/GEJ腺癌的疗效及安全性。研究的主要终点为意向治疗人群的总生存期，次要终点包括PD-L1 CPS评分≥5患者的OS、无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间及安全性。该研究共入组610例既往未经治疗的、HER2阴性、不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ患者，按照1：1的比例随机接受卡度尼利单抗或安慰剂并联合化疗。基线特征方面两组比较平衡。根据PD-L1 CPS的表达，患者被分为CPS＜1、CPS 1-4、CPS 5-9、CPS ≥10和未知五个区间。整体上，CPS＜5的患者合计约占50%，两组分布比例基本相当。
研究结果显示ITT人群中，卡度尼利单抗联合化疗组的中位OS为13.9个月（安慰剂组为11.1个月，HR=0.61，95%CI：0.51~0.73）。PD-L1 CPS≥5的患者中，卡度尼利单抗联合化疗的中位OS为16.8个月（安慰剂组为10.8个月，HR=0.49，95%CI：0.36~0.65）。在PD-L1 CPS＜5的患者中，卡度尼利单抗联合化疗的中位OS达到了13.2个月（安慰剂组为11.3个月，HR=0.76，95%CI：0.59~0.99）。此外，亚组分析结果显示CPS 1~4的人群接受卡度尼利单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗存在生存获益（HR=0.67，95%CI：0.47~0.95）。而CPS＜1的人群无法从卡度尼利单抗中获益。
同时，基于CheckMate-649、KEYNOTE-859和RATIONALE-305三个经典的RCT研究，可以发现CPS≥1亚组可以从免疫联合化疗中获益，HR分别为0.76（95%CI：0.67~0.87），0.73（95%CI：0.65~0.83），0.78（95%CI：0.67~0.90）。因此，2024年9月26日FDA召开肿瘤咨询委员会，建议缩小PD-1单抗胃癌适应症范围（CPS≥1）。
此外，一项基于山东省内17家医院晚期胃癌一线免疫治疗的真实世界研究数据显示，CPS 1~4亚组PFS临界获益, OS显著获益，CPS<1亚组PFS，OS均无获益。由此说明对于CPS＜5的亚组，整体分析可能掩盖不同亚组间的疗效差异，有必要进一步进行精细化分层，将其细分为CPS 1~4和CPS＜1两个亚组，以更准确的评估免疫治疗的获益人群。
（三）SHR-1701（PD-L1/TGFβRII双靶点单抗）联合化疗晚期胃癌一线3期研究
研究药物：瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）是一种PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白，在阻断PD-L1与PD-1结合的同时，捕获游离TGF-β，阻止其与天然受体结合，实现双通路抑制。同时，这个双功能融合蛋白可以促进效应性T细胞的活化，有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，增加抗肿瘤活性。
研究设计：本项全国多中心、Ⅲ期临床研究分为2个阶段，第1阶段目的是探索SHR-1701推荐剂量为30mg/kg Q3W，联合CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）的安全性和耐受性，第2阶段为多中心、随机、双盲试验，旨在确证SHR-1701联合CAPOX的疗效。研究主要终点是总生存期（在PD-L1 CPS≥5人群和ITT人群中分别评估），次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。
研究结果显示，瑞拉芙普-α注射液在ITT人群相较于对照组（中位OS为11.2个月），中位OS可达15.8个月，HR：0.66（95%CI：0.53~0.81），死亡风险降低34%。在PD-L1 CPS≥5人群中，瑞拉芙普和对照组的中位OS分别为16.8个月和10.4个月，HR：0.53（95%CI：0.40~0.68），死亡风险降低47%。
安全性方面，相较于对照组，SHR-1701可以降低化疗导致的骨髓抑制，且未发现新的安全性信号。
因此，本研究结果支持SHR-1701联合CAPOX作为不可切除的局部晚期或转移性HER2阴性G/GEJA患者一线治疗的新选择。
综上，对晚期胃癌一线治疗策略进行一个总结：
1. dMMR/MSI-H 或 EBER+胃癌：首选免疫联合化疗
2. 根据HER2状态进行精细分层
① HER2阳性（IHC 3+， 或 IHC 2+且FISH检测阳性）：
若CPS≥1，推荐靶向HER2+免疫治疗±化疗（KN811）
若CPS＜1，推荐靶向HER2单抗/双抗+化疗（TOGA）
其联合HER2-ADC药物的应用目前在探索中
② HER2低表达（IHC 2+/FISH- 或 IHC 1+）：
若CPS≥1，推荐免疫治疗+化疗
若CPS＜1，推荐单纯化疗
其联合HER2-ADC药物的应用目前在探索中
③ HER2阴性（IHC 0）：
若CPS≥1，推荐免疫治疗+化疗
若CPS＜1，推荐单纯化疗
3. CLDN18.2阳性胃癌：佐妥昔单抗联合化疗（GLOW/SPOTLIGHT）
1. Lin Shen, Zhi Peng, Changzheng Li, et al. Disitamab vedotin (DV) plus toripalimab (Tor) and chemotherapy (C)/trastuzumab (Tra) as first-line (1L) treatment of patients (pts) with HER2-expressing locally advanced or metastatic (la/m) gastric cancer. 2025 ASCO, abstract #LBA4012.
2. Lian Liu, Song Li, Zimin Liu, et al. Disitamab vedotin (RC48), tislelizumab, and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Updated results from the RCTS trial. 2025 ASCO, Abstract #4059.
3. Elena Elimova, Jaffer A. Ajani, et al. Long-term outcomes and overall survival (OS) for zanidatamab+chemotherapy in HER2-positive (HER2+) advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): 4-year follow-up of a phase 2 trial. JCO. 2025 May 28;43(16).
4. Lin shen，et al. Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Final results of the Phase 3 COMPASSlON-15 trial.2025 ESMO.2098MO.
5. Peng Z, Wang J, Shen L, et al. SHR-1701 plus CAPOX in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma and PD-L1 combined positive score ≥1: a post-hoc analysis of a phase III study. In: ESMO Asia Congress; 2025; Singapore. Poster No.298P.
6. Zhang X, Dai X, Liu A, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of first-line immune checkpoint inhibitors with chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric cancer: a multicenter, retrospective cohort study. BMC Med 2024, 22(1):585.
7. Rha SY, Oh DY, Yañez P et al: Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023, 24(11):1181-1195.
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