【2025 ASH 鉴研之道】从长期管理迈向功能性治愈：CML个体化治疗与TFR临床实践迎来新高度

Jorge Cortez教授以“2025年MCL的一线治疗选择”为题，首先剖析了当前临床决策日益复杂的现状。Cortez教授指出，CML的治疗目标已演化为包含以下三个方面的综合体系：追求深度分子学缓解以获得停药可能、最小化治疗对患者长期生活质量的影响，以及有效预防疾病进展至加速期或急变期。

为量化现有治疗方案的局限，Cortez教授援引了ENESTnd等研究的长期随访数据，揭示出一个明确的“疗效平台期”：即便使用二代TKI，主要分子学缓解率在治疗约五年后即达到约80%的“平台”；而作为尝试TFR的关键前提，持续深度分子学缓解率在治疗六至七年后也仅约为50%。这表明，即使采用当前最优治疗策略，仍有约半数患者无法实现“功能性治愈”，这凸显了CML治疗策略进一步优化的紧迫性。

面对CML一线治疗选择的多样化格局——包括一代TKI、二代TKI以及新近获批CML一线治疗适应症的新型ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制剂阿思尼布——Cortez教授进行了系统性阐述。一代TKI凭借其超过二十年的长期安全数据，尤其在低动脉闭塞事件风险方面的优势，以及仿制药带来的良好可及性与成本效益，对于合并心血管高危因素或首要关注长期安全性的患者，仍具有重要地位。二代TKI则在诱导更快、更深的分子学缓解方面优势明确，可为患者提供更高的TFR机会，但其动脉闭塞事件风险相对较高，且具有需精细管理的独特毒性谱。而基于关键Ⅲ期ASC4FIRST研究的数据，阿思尼布为CML一线治疗增添了新选择。该研究96周的随访结果显示，其在主要分子学缓解率与深度分子学缓解率方面均优于一代TKI，且与研究者选择的二代TKI相比呈现数值优势；安全性方面，其动脉闭塞事件发生率介于一代与二代TKI之间，整体耐受性良好。

针对特殊患者群体的管理困境，Cortez教授重点探讨了约占初诊患者10%、携带ASXL1突变的高危CML患者亚群。现有证据表明，无论使用一/二代TKI，这组患者的治疗失败风险较高，获得深度缓解的几率较低。Cortez教授提及德国FASCINATION研究（阿思尼布联合传统TKI）中22例携带ASXL1突变CML患者的早期积极数据，指出这可能为应对该亚群的治疗挑战提供了新方向，但强调仍需更多数据加以验证。

在治疗策略上，Cortez教授倡导从传统的“标准剂量起始、出现毒性后减量”模式，转向更具个体化的动态剂量管理。对于部分CML患者可采用“剂量递增法”以改善初始耐受性，或为需长期治疗的患者探索“最低有效剂量”维持策略，从而在疗效、安全性与生活质量之间寻求更佳平衡。

Francois-Xavier Mahon教授在题为“我可以停用TKI吗？”的报告中，系统回顾了近二十年来TFR的演进历程，并将其确立为现代CML管理中的一次范式转变。

Mahon教授首先明确了TFR的定义，即在停止TKI治疗后，患者仍能维持分子学缓解的状态。成功实现TFR依赖于两大基石，一是获得并长期维持深度且稳定的分子学缓解，二是建立高标准、规范化的分子监测体系。根据欧洲白血病网（ELN）2025年最新推荐，要求实现TFR的TKI治疗时间需超过5年，且获得并持续MR4（BCR-ABL IS ≤ 0.01%）或MR4.5（BCR-ABL IS ≤ 0.0032%）的深度分子学缓解。这与美国NCCN指南（＞3年）的推荐有所不同。

为有效提升TFR成功率，有效识别优势人群至关重要。Mahon教授深入阐述了经大量临床研究证实的关键预测因素。其中，治疗持续时间被证实为最强的预测因子之一，更长的TKI治疗时间（尤其是超过54个月）与更高的TFR成功率显著相关。分子复发动力学也揭示出重要规律，即超过80%的复发集中在停药后六个月内，且转录本水平呈快速上升态势；相比之下，六个月后发生的复发则进程相对缓慢，这提示其背后可能存在不同的生物学机制。此外，免疫微环境与微小残留病（MRD）水平提供了新的预测视角，例如停药时外周血自然杀伤细胞数量较高的患者，或通过高灵敏度检测技术（如数字PCR）证实残留白血病细胞主要局限于淋巴细胞区室而非粒细胞区室的患者，其成功维持TFR的概率更高。

针对临床对停药安全性的关注，Mahon教授援引长期随访数据进行了分析。首先，关于复发后再治疗的有效性，多项研究证实，绝大多数出现分子学复发的患者在重新启用原TKI方案后，能够迅速再次获得主要分子学缓解，且疗效与耐受性未受明显影响，这显著缓和了患者对尝试停药可能导致疗效倒退的担忧。其次，对于发生率约25%的TKI停药综合征（主要表现为一过性肌肉骨骼疼痛），其症状通常具有自限性，可通过常规对症处理有效控制。最后，长期随访结果提供了有力支持，例如STIM研究中位超过13年的随访结果显示，部分患者可实现长达十年以上的TFR。Mahon教授强调，即便使用高灵敏技术仍可在部分长期缓解者中检测到极低的MRD水平，但疾病进程已被有效控制，这实质上定义了一种“功能性治愈”的疾病状态。

为扩大TFR获益人群，Mahon教授指出了两个重要探索方向。一是“停药前剂量递减”策略，例如英国DESTINY研究所证实，在完全停药前先进行TKI剂量递减，可作为有效的过渡路径，可能帮助更多患者实现平稳停药。二是为部分首次尝试失败的患者提供“二次停药”机会，即在换用更强效TKI并重新获得稳定深度缓解后，再次尝试停药。回顾性数据显示，经过严格筛选后，“二次停药”仍有约25%的成功率。

本次ASH专题研讨会清晰展现了CML临床管理在2025年所达到的新高度，其治疗核心目标已完成从保障生存到追求高质量、无治疗长期生存的战略升级。CML一线治疗决策已演变为一项高度个体化的精密工程，必须全面考量患者的个人治疗意愿与生活目标、疾病的分子生物学特征以及不断丰富的治疗选择，在治疗的疗效深度、长期安全性与实现TFR的潜力之间进行审慎权衡。

与此同时，TFR已从一个前瞻性的研究终点，演进为具备明确临床路径、精准预测工具和坚实安全数据支撑的常规治疗目标。TFR不仅代表着临床疗效的顶峰，其更深层的意义在于将疾病管理的主动权交还患者，体现了临床实践从“慢性病控制”迈向“功能性治愈”的理念演进。

展望未来，随着对CML生物学（特别是免疫微环境与MRD水平）的理解不断深化，以及阿思尼布等新型作用机制药物的应用，治疗领域正稳步迈向一个更宏伟的目标：即使对于更广泛的CML患者群体，在更早的治疗阶段，以更高的成功率实现安全且持久的TFR。这不仅是治疗技术的迭代，更是“以患者为中心”诊疗理念的深刻实践，最终旨在于推动CML成为可能通过规范靶向治疗实现群体性“功能性治愈”的成人白血病。